2023 Fiscal Year Research-status Report
Development of blood-brain barrier-crossing antibodies utilizing the biological features of glucose transporters
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21K18268
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
平田 浩聖 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (30899315)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横田 隆徳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90231688)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| Keywords | 血液脳関門 / 脳エネルギー代謝 / MRI |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大きな社会問題になっているアルツハイマー病をはじめとした多くの中枢神経系疾患は、未だ有効な治療薬や診断薬がない。その要因の一つが 血液脳関門 (BBB; blood brain barrier)の存在である。本研究では、グルコース輸送体(Glut; glucose transporter)の血糖変化に伴う生物学的機序を活用することにより、血液脳関門を通過し、脳実質内に効率的に移行するBBB通過型抗アミロイドβ(Aβ)抗体の開発を目指している。具体的には、脳血管内皮細胞に高発現するGlut-1の血糖変化に伴う細胞内リサイクリングを利用し、Glut-1を介して抗Aβ抗体を高効率にBBBを超えて脳内に導入する技術開発を行う。Glut-1の基質であるグルコースを表面に配位した高分子ミセルによるBBB通過技術であるグルコースミセルを応用し、内部に複数の断片化抗Aβ抗体を包含させたグルコースミセルを、血糖操作を施したアルツハイマー病モデルマウスの静脈内に投与する実験を行った。その結果、脳内の神経毒性を有する複数のアミロイド種が除去され、脳の病理学的変化が抑制されることを確認した。これらの結果は論文報告した。MRイメージングへの展開については、MR造影剤であるGd-DOTAを複数導入した抗Aβ抗体をアルツハイマー病モデルマウスの脳実質内に投与し、MRI撮像を行ったが、明確な信号変化は捉えられなかった。
また、今回の研究では、グルコースの取り込みを活用しているが、この機序はアルツハイマー病の病態にも関連している。アルツハイマー病患者では、グルコース利用の低下が知られており、病態における脳内のエネルギー代謝障害が注目されている。申請者は、MRスペクトロスコピー(MRS)を用いた検討により、アルツハイマー病患者の脳内エネルギー代謝異常とアストロサイトの活性化との関連を明らかにし、論文報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血液脳関門通過型抗体の開発に向けて、グルコースミセルを用いた基礎研究と、アルツハイマー病患者の脳内エネルギー代謝障害に関する臨床研究の両面から進捗があったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
アルツハイマー病の脳エネルギー代謝異常の背景メカニズムの詳細を検証する。MRイメージングの開発については、抗Aβ抗体へのMR造影剤(Gd-DOTA)の導入率を最適化し、MRイメージングの感度を向上させる。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた抗体作製にかかる支出が少なかったことや得られた結果をより精緻に解析するためのサンプル準備に時間を要したため。データ解析や必要な物品などの購入、次年度の学会参加のために引き続き使用する予定である。
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[Journal Article] Altered Brain Energy Metabolism Related to Astrocytes in Alzheimer's Disease2023
Author(s)
Hirata Kosei、Matsuoka Kiwamu、Tagai Kenji、Endo Hironobu、Tatebe Harutsugu、Ono Maiko、Kokubo Naomi、Oyama Asaka、Shinotoh Hitoshi、Takahata Keisuke、Obata Takayuki、Dehghani Masoumeh、Near Jamie、Kawamura Kazunori、Zhang Ming‐Rong、Shimada Hitoshi、Yokota Takanori、Tokuda Takahiko、Higuchi Makoto、Takado Yuhei
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Journal Title
Annals of Neurology
Volume: 95
Pages: 104～115
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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