2021 Fiscal Year Research-status Report
Mechanism of aging and healthy problems: Conversion of extracellular vesicle-forming system
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21K18298
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| Research Institution | National Center for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
宮戸 健二 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, 室長 (60324844)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 満稔 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40383864)
櫻木 淳一 神奈川県衛生研究所, 微生物部, 部長 (90273705)
河野 菜摘子 明治大学, 農学部, 専任准教授 (00451691)
宮戸 真美 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (00386252)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2026-03-31
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| Keywords | 逆ミセル / 細胞外微粒子 / 体質 / 栄養摂取 / マイクロエクソソーム / エクソソーム / CD9 / テトラスパニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マイクロエクソソームは、エクソソームと構成成分を共有するものの構造が異なり、
エクソソームよりも微細で、脂質二重膜を持たない逆ミセル構造をとり、集合してマトリックス様のシートを形成する。さらに、エクソソームが多胞性エンドソーム由来であるのに対して、マイクロエクソソームは細胞膜の陥入によって形成される。本研究では、マイクロエクソソームの構成成分、形成過程を解明することで、２つの構造体が存在する生物学的意義を、栄養摂取・代謝サイクルの細胞レベルでの転換から解明する。これまで逆ミセル型の構造体が生体内で発見された例はない。一方、申請者による研究から、多くの器官から逆ミセル型構造体が分泌されることが推測される。2つの構造体（マイクロエクソソームとエクソソーム）が、正常細胞と疾患細胞で使い分けられているという考えは、疾患の発症の前段階にある体質の変化の理解にパラダイムシフトを提示し、生命科学全体に波及効果をもたらす。本年度は、加齢にともなう男性機能の低下・消失について、マイクロエクソソームによる男性の生殖器官内での炎症の抑制から検討した。Cd9欠損雄マウスでは、精子は正常に作られ、産仔は得られるものの、母マウスによって食殺される頻度が非常に高かった。一方、野生型雄マウスの精巣上体内にはマイクロエクソソームが分泌され、高濃度に存在する精子の物理的障害から細胞膜および染色体DNAを保護していることが推測された。さらに、マイクロエクソソームの構成成分である主要組織適合性遺伝子複合体（MHC）クラスI抗原を欠損させた異常（胚盤胞の脆弱性）の原因を究明した。また、山田と浜谷と連携して、健全な子宮内環境の維持におけるマイクロエクソソームの臨床的な有用性について検討した。さらに河野と連携して、ラクトフェリンが子宮内環境の健全化により、次世代の肥満を抑制する作用があることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、成分を共有する２つの細胞外構造体が存在する意義を、栄養摂取のパタ
ーン変化、体内環境の変化にともなう疾患発症の観点から解明する。我々の研究から、マイクロエクソソームの形成は、ミトコンドリアにおけるクエン酸回路の活性と相関関係がある。我々が着目するクエン酸合成酵素は、ミトコンドリアにおいて細胞のエネルギー源であるATPを作り出すクエン酸回路の律速酵素である。一般的には、クエン酸産生量の低下により、肥満、糖尿、免疫低下、臓器障害が起こることが知られている。我々は、ミトコンドリア外に存在するクエン酸合成酵素（extra-mitochondrial citrate synthase; eCS）の役割に着目し、遺伝子欠損マウスを作製したところ、毛色が顕著に薄くなることを見出した。ストレスや生活習慣の乱れによって白髪が増える年齢が早まってきている。本研究の成果から、生殖機能と色素形成をつなぐ分子メカニズムの解明に発展する可能性がある。また、色素形成を促進するカルシウム波の誘導を介した新しいメカニズムの発見につながる可能性もでてきた。さらに本年度は、加齢にともなう男性機能の低下・消失について、マイクロエクソソームによる男性の生殖器官内での炎症の抑制から検討した。Cd9欠損雄マウスでは、精子は正常に作られ、産仔は得られるものの、母マウスによって食殺される頻度が非常に高かった。野生型雄マウスの精巣上体内にもマイクロエクソソームが分泌され、高濃度に存在する精子の物理的障害から細胞膜および染色体DNAを保護していることが推測された。他にも栄養成分として、ラクトフェリン、トレハロースのマイクロエクソソームを介した生殖機能への関与、各種食材に使われるリン酸の重合体（ポリリン酸）の生殖機能への効果についても検討した（論文投稿準備中）。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、生殖器官、色素細胞における老化との関連から、研究を進展させることができた。今後は、ミトコンドリアの活性制御とマイクロエクソソームの形成との観点から、研究を発展させる。さらに、我々が通常摂取する食材の成分として、CD9の発現増進、マイクロエクソソームの分泌促進に効果がある物質を探索することで、正常な生体機能を維持しつつ、疾患の発症（細胞の癌化）を抑制するメカニズムの存在を分子レベルで明らかにしていきたい。すなわち、マイクロエクソソーム形成促進（すなわち、エクソソーム形成抑制）が、分化多能性をもった細胞の特性（細胞機能のデフォルト状態への回帰、オルガネラ・核ネットワークの初期化）を反映している可能性がある。そこで本研究では、マイクロエクソソームの形成メカニズムの解明に取り組むことで、マイクロエクソソームからエクソソームへの形成経路の転換機構の存在と、その経路を逆転させ、細胞機能を回復（老化した細胞から若返った細胞への転換）させる物質の探索をめざす。マイクロエクソソームの形成を促進する食材や栄養素を明らかにできれば、食材のもつ、健康維持への効果が科学的に証明できる。候補物質として、マグロの血合いに多く含まれる水溶性の抗酸化物質について出願中である。疾患ゲノム解析については国内有数の小児疾患の研究機関としてノウハウが蓄積されており、マウスの表現型から疾患解析につなげることが可能である。機器分析による研究支援活動に加え、研究の方向性に関する打ち合わせを積極的に行う。また、研究方法のプロトコールの共有化、最新情報の共有化により、研究グループ全体の研究レベルの向上をめざす。
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| Causes of Carryover |
本年度中に発生することを予定した英文原著論文の掲載料が、論文の査読プロセスが遅れたため、使用されなかった。次年度に支出する予定で去る。また、外部委託経費として予定していた研究費が、サンプルの調整に時間がかかったため、支出できなかった。次年度に支出する予定である。
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Research Products
(18 results)
