2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of a novel antifungal agent based on the membrane acting molecule which discriminate human and fungal membrane
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21K18963
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大石 徹 九州大学, 理学研究院, 教授 (90241520)
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2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | アンフィジノール３ / 抗真菌剤 / 化学合成 / 構造活性相関 / 膜作用分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
感染症は人類にとって大きな脅威である。真菌はヒトと同じ真核生物であるため，優れた選択毒性を発揮できる薬物が少なく，抗真菌薬の開発は立ち遅れている。さらに，耐性菌の出現は社会問題となっており，より効果的な抗真菌剤の開発が求められている。アンフィジノール3（AM3）は，強い抗真菌活性を示す天然物である。細胞膜に直接作用して抗真菌活性を発現することが示唆されており，耐性菌が出現しにくい抗真菌薬のリード化合物として期待される。しかし，天然からの供給は難しく，また，副作用として溶血活性を持つことが問題である。そこで本研究では，AM3アナログ分子をリード化合物とした合成化学的アプローチから，耐性菌が出現しにくく選択毒性の高い抗真菌剤の開発を目的として研究を行った。令和３年度は，人工アナログ分子の設計・合成・生物活性評価を行った。当研究室では，鈴木－宮浦カップリング反応とJulia－Kocienskiオレフィン化反応を利用したアンフィジノール３の全合成を達成しているので，この方法論を人工アナログ分子の合成に応用した。炭素数を削減した簡略化人工アナログ分子を設計し，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分の３つのセグメントから収束的に合成した。工アナログ分子の生物活性を評価した結果，天然物と同等の抗真菌活性を有し，天然物よりも弱い溶血活性を有することが明らかとなった。さらに，簡略化人工アナログ分子の場合，ポリエン部分の構造が生物活性発現において重要であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究者は，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分に相当する各セグメントから，鈴木－宮浦カップリング反応およびJulia-Kocienskiオレフィン化反応を経由することでアンフィジノール３（AM3）の全合成，および短縮体アナログ分子（C21-C67部分）を既に達成している。しかしながら，鍵となるビルディングブロックであるビスTHP環部の合成に多段階を要していることが問題となっている。そこで，令和3年度は，AM3アナログ分子の効率的な合成法を開発することを計画していた。しかしながら，現在有している合成中間体から人工アナログ分子を合成した方が，短期間で目的を達成することが可能であると考え，方針を転換した。従来法に基づき，簡略化人工アナロク分子を合成することに成功し，さらに抗真菌活性および溶血活性を評価することができたため，概ね順調に研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和４年度は，引き続き簡略化人工アナロク分子を合成する。令和３年度の結果から，簡略化人工アナログ分子の場合，ポリエン部分の構造が生物活性発現において重要であることが明らかとなった。そこで，ポリエン部分に着目した簡略化人工アナロク分子の設計・合成・生物活性の評価を行う。また，並行してAM3アナログ分子の効率的な合成法を開発も検討する。ラセミ体の第二級アルコールに対し，リパーゼを用いた速度論的光学分割を行った後に，閉環メタセシス反応，ジアステレオ選択的なジヒドロキシ化を行うことで，A環部およびB環部をそれぞれ合成する。さらに，鈴木鈴木－宮浦カップリング，不斉エポキシ化，およびエポキシドの還元的開裂を経由してTHP環部を合成する計画である。
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