2022 Fiscal Year Annual Research Report
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21K19067
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
西村 慎一 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 講師 (30415260)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | アミノ酸 / セリン / 化学遺伝学 / 免疫抑制剤 / ケミカルバイオロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパク質を構成するアミノ酸の一つであるセリンは様々な代謝を受ける。脂質の原料となり、脱アミノ化されてTCA回路に入り、一炭素代謝によりメチル基やホルミル基を提供し、プリン塩基の合成にも用いられる。近年にはセリン代謝が、がんや病原性細菌の増殖においても重要な役割を持つことが示され、その代謝機構の理解と制御手法の開発が期待されている。申請者らはセリン代謝経路の解明と薬剤による制御方法の開発を目的として、分裂酵母をモデル生物としたスクリーニングを行い、免疫抑制剤がセリンの資化を選択的に抑制することを見出した。当該化合物のレセプターはFKBP12タンパク質である。期待通り、FKBP12破壊株のセリンの資化能は著しく低下した。本研究はこの現象を分子レベルで明らかにすることを目的として行われ、（１）放射性同位体標識アミノ酸を用いたアミノ酸取り込みの解析とメタボローム解析によりFKBP12阻害がセリンやスレオニンの代謝を抑制すること、（２）遺伝学的スクリーニングによりFKBP12の下流因子がスレオニンデアミナーゼであること、（３）生化学的試験によりFKBP12がスレオニンデアミナーゼを抑制することなどを明らかにした。スレオニンデアミナーゼはスレオニンを基質として脱アミノ化を行い、生成したα-ケト酪酸はイソロイシンの原料として用いられる。本酵素は最終産物であるイソロイシンによりフィードバック阻害を受けることが古くから知られていたが、そのほかの抑制機構は知られていなかった。本研究によりスレオニンデアミナーゼが免疫抑制剤の細胞内標的でもあるFKBP12により抑制されることを世界で初めて明らかすることに成功した。なお、FKBP12が存在しないとin vitroではスレオニンデアミナーゼの活性は上昇するにもかかわらず細胞レベルではセリンの資化は抑制される。本現象の分子メカニズムは未解明である。
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