2022 Fiscal Year Annual Research Report

大環状天然物の立体配座制御による高選択的な抗HIVシーズの開発

Research Project

Project/Area Number	21K19076
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	塚野千尋京都大学, 農学研究科, 准教授 (70524255)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	明里宏文京都大学, ヒト行動進化研究センター, 教授 (20294671)
Project Period (FY)	2021-07-09 – 2023-03-31
Keywords	合成化学 / 有機化学 / 生理活性 / 全合成
Outline of Annual Research Achievements	後天性免疫不全症候群（HIV）根治薬の開発を目指して、潜伏HIVを活性化させる化合物としてセリン・スレオニン特異的タンパク質リン酸化酵素（PKC）リガンドに着目した。PKCリガンド候補のなかでも、lathyrane 型天然物 3,12-di-O-acetyl-8-O-tigloylingolは立体配座の制御が可能な大環状化合物である点が特徴である。そこで、本化合物を元に配座を制御した類縁体を合成し、副作用を抑えた新規PKCリガンドを創出することを目的とした。Lathyrane 型天然物に関する合成研究は少なく、本ジテルペノイドについても全合成は報告されていない。2021年度は収束的合成経路の確立を目指し、右側フラグメントの合成に成功した。 2022年度は、前年度に引き続き、lathyrane 型天然物の安定配座について計算化学を用いて検討し、シード化合物の設計を検討した。また、前年度に確立した合成経路を用いて右側フラグメントの大量合成を実施した。一方、左側フラグメントについては、ニッケル触媒反応を鍵とした５員環構築法について、配位子、溶媒、反応温度などを詳細に検討した。しかしながら、本条件は、基質適用範囲が狭く、収率を改善することが難しいことが明らかになった。そこで、アルドール反応を基盤とした合成経路を検討した。左側フラグメントの中心骨格となる五員環部について、数種類のlathyrane型ジテルペノイドの骨格構築に対応可能な立体化学の異なる中間体の合成経路を確立した。また、本合成経路を不斉合成へ発展させることも可能とした。抗HIV活性評価について、その手法を検討した。本研究によりlathyrane 型天然物の左右両フラグメントの合成を可能とし、11員環構築の基盤を確立した。