リピドーム解析を利用した“真”の脂肪分化誘導因子の同定

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K19179
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山内 啓太郎 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (70272440)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村田 幸久 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (40422365)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: 脂肪分化 / 細胞老化 / p16 / 筋ジストロフィー / 脂肪交雑 / 脂質

Outline of Annual Research Achievements

家畜ではいわゆる「霜降り（脂肪交雑）」とよばれる筋肉内脂肪蓄積がおこる。一方、筋ジストロフィーやサルコペニア（加齢性筋減弱症）といった筋疾患では筋肉内に通常みられない脂肪細胞が出現する。筋肉内に出現する脂肪細胞の起源はいずれの例でも脂肪分化能をもつ間葉系前駆細胞であることから、霜降りと筋疾患でおこる脂肪細胞の出現には共通した機序の存在が想定される。脂肪細胞は前駆細胞からの分化により生じるが、生体内で実際に脂肪細胞の分化を直接引きおこす真の因子については明らかになっているとは言い難い。我々はDMDラット骨格筋では加齢性に細胞老化が生じていることを報告したが、この時興味深いことに骨格筋内脂肪蓄積の程度が出現する老化細胞の割合と強く相関していた。そこで本研究では老化細胞が脂肪分化誘導作用をもつプロスタグランジン（PGs）などの脂質の産生を介して周囲の間葉系前駆細胞の脂肪分化を誘導するという仮説を検証し、それを仲介するPGsを同定することを目的とした。これまでに以下の成果が得られている。①ミオシン軽鎖プロモーターの下流にp16遺伝子を連結したコンストラクトを導入したトランスジェニックラット（筋特異的p16-Tgラット）を作出した。このラットでは全身性に筋細胞の老化がおこることが期待される。②MyoDの発現をsiRNAにより阻害したラット骨格筋初代培養細胞では脂肪細胞の出現がおこるが、この時細胞老化因子であるp19やSASP因子であるCCL2とIL-6の発現増加が生じていた。このことはMyoD阻害により筋細胞の細胞老化が生じ、脂肪分化を誘導している可能性を示すものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画に記載したスケージュール通り、進捗していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画を変更することなく、このまま進める。

Causes of Carryover

ミオシン軽鎖プロモーターの下流にp16遺伝子を連結したコンストラクトを導入したトランスジェニックラットの作成に数回のインジェクション＆受精卵移植の繰り返しを予定していたが、当初の見通しよりも早期に達成できたため次年度使用額が生じた。次年度はリピドーム解析を頻繁に行うことで有効利用する予定である。