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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Elucidation of the biological significance and pathophysiological role of the novel mechanisms by which ferroptosis is regulated endogenously

Research Project

Project/Area Number 21K19325
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

松沢 厚  東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)

Project Period (FY) 2021-07-09 – 2023-03-31
Keywordsフェロトーシス / GPX4 / 翻訳後修飾 / 脂質酸化 / プログラム細胞死
Outline of Annual Research Achievements

フェロトーシスは、生体膜脂質の鉄依存的酸化で誘導される新たな自発的細胞死で、癌抑制効果や循環器疾患発症との関連性から、最近注目されている。脂質酸化消去酵素GPX4は、酸化脂質の除去によってフェロトーシス抑制に働く重要な制御分子である。しかし、フェロトーシスを誘導する内因性因子による生理的刺激や、GPX4の発現・活性制御機構については不明な点が多く残されている。そこで本研究では、独自に同定した内因性因子やキナーゼ分子によるGPX4の新たな発現・活性制御機構の解析から、その生物学的意義と病態生理学的役割の解明を目指すことを目的とした。
これまでに、血清除去に伴ってGPX4のタンパク発現が減少することを見出していたが、詳細な解析の結果、GPX4のタンパク発現維持に重要な血清中成分Yの同定に至った。実際に、血清中成分Yの除去によりGPX4のタンパク発現が減少すること、逆に、Yの添加によりGPX4の発現が上昇することを明らかにできた。
また、我々が独自に見出したストレス応答キナーゼ分子XによるGPX4のリン酸化について、詳細な解析により、そのリン酸化部位の同定に至った。リン酸化抗体の作製にも成功し、実際に、同定したリン酸化部位がリン酸化を受けていることを、本抗体を用いたイムノブロットにより確認できた。GPX4リン酸化部位のリン酸化ミミック変異体(Asp、Gluへの置換)では、酵素活性が著しく減少していた。以上の結果より、キナーゼ分子Xがストレス刺激依存的にGPX4をリン酸化することで、その酵素活性を抑制し、フェロトーシスを促進することが示唆された。
本研究全体を通して、GPX4の発現・活性の制御において重要な役割を担う内因性因子Yおよびリン酸化修飾とその責任キナーゼ分子Xを同定することができた。今後は、本機構の詳細な生理的・病理的意義の解明を目指していきたい。

Remarks

東北大学薬学部衛生化学分野
http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/

  • Research Products

    (18 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] ISOF - CNR(イタリア)

    • Country Name
      ITALY
    • Counterpart Institution
      ISOF - CNR
  • [Int'l Joint Research] University of Toronto(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      University of Toronto
  • [Journal Article] Grinstein, S., Freeman, S. A. Lipid peroxidation increases membrane tension, Piezo1 gating, and cation permeability to execute ferroptosis2023

    • Author(s)
      Hirata Y, Cai R, Volchuk A, Steinberg BE, Saito Y, Matsuzawa A, Grinstein S, Freeman SA
    • Journal Title

      Curr Biol

      Volume: 33 Pages: 1282-1294.e5

    • DOI

      10.1016/j.cub.2023.02.060

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The NLRP3 Inflammasome Works as a Sensor for Detecting Hypoactivity of the Mitochondrial Src Family Kinases2023

    • Author(s)
      Sekiguchi Y, Takano S, Noguchi T, Kagi T, Komatsu R, Tan M, Hirata Y, Matsuzawa A
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 210 Pages: 795-806

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2200611

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SP600125 Enhances Temperature-Controlled Repeated Thermal Stimulation-Induced Neurite Outgrowth in PC12-P1F1 Cells2022

    • Author(s)
      Luo YR, Kudo TA, Tominami K, Izumi S, Tanaka T, Hayashi Y, Noguchi T, Matsuzawa A, Nakai J, Hong G, Wang H
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 23 Pages: 15602

    • DOI

      10.3390/ijms232415602

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Deubiquitinase USP54 attenuates methylmercury toxicity in human embryonic kidney 293 cells2022

    • Author(s)
      Lee JY, Kim JM, Noguchi, T, Matsuzawa A, Naganuma A, Hwang GW
    • Journal Title

      Fudam Toxicol Sci

      Volume: 9 Pages: 159-162

    • DOI

      10.2131/fts.9.159

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] A JNK inhibitor enhances thermal stimulation mediated neurite outgrowth in PC12-P1F1 cell2023

    • Author(s)
      You-Ran Luo, Tada-aki Kudo, Kanako Tominami, Satoshi Izumi, Yohei Hayashi, Takakuni Tanaka, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa, Hang Wang, Junichi Nakai, Guang Hong
    • Organizer
      2023 Scientific Annual Meeting of ADEAP, CA+inD International Symposium 2023
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] トランス脂肪酸の新規毒性分子基盤に基づく包括的リスク評価2023

    • Author(s)
      柏原直樹,平田祐介,蘆田諒,野口拓也,松沢厚
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 共役トランス脂肪酸によるフェロトーシス誘導機構の解明2023

    • Author(s)
      平田祐介,山田侑杜,野口拓也,松沢厚
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] Regulatory mechanisms of the novel cell death parthanatos induced by ROS signaling2022

    • Author(s)
      Atsushi Matsuzawa
    • Organizer
      The 12th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide (Symposium)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 抗がん剤ゲフィチニブによる間質性肺炎の発症機序の解明および細胞死との関係2022

    • Author(s)
      松沢厚
    • Organizer
      第55回医薬品毒性機序研究会
    • Invited
  • [Presentation] Development of therapeutic strategies for various diseases by regulation of the cell death/survival balance using ubiquitin chemo-technologies2022

    • Author(s)
      Atsushi Matsuzawa
    • Organizer
      The International Symposium in Tokyo 2022, Ubiquitin New Frontier from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Elucidation of novel roles of NBR1 in oxidative stress-induced cell death parthanatos2022

    • Author(s)
      Wakana Suzuki, Midori Suzuki, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • Organizer
      Forum 2022 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Elucidation of the novel mechanisms by which surfactants initiate pro-inflammatory responses2022

    • Author(s)
      Maoko Tan, Tomohiro Kagi, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
    • Organizer
      Forum 2022 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 共役脂肪酸による新規プログラム細胞死フェロトーシス誘導機構の解析2022

    • Author(s)
      山田侑杜,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • Organizer
      第61回日本薬学会東北支部大会
  • [Presentation] 新規フェロトーシス誘導剤の同定とその分子機構の解明2022

    • Author(s)
      山田真佑花,平田祐介,野口拓也,松沢厚
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
  • [Presentation] フェロトーシス実行における機械刺激受容体Piezo1/TRP チャネルの機能的役割の解析2022

    • Author(s)
      平田祐介,松沢厚
    • Organizer
      レドックスR&D戦略委員会 第2回若手シンポジウム
  • [Presentation] トランス脂肪酸の新規毒性メカニズムに基づく包括的リスク評価2022

    • Author(s)
      平田祐介,蘆田諒,野口拓也,松沢厚
    • Organizer
      フォーラム2022衛生薬学・環境トキシコロジー

URL: 

Published: 2023-12-25  

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