2022 Fiscal Year Research-status Report
Missing link from chronic Inflammation to dementia onset/exacerbation: New mechanism and drug target in cerebral small vessel disease
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21K19334
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
白川 久志 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 中枢神経系疾患 / 脳血管疾患 / CNS炎症 / 血液脳関門 / グリア細胞 / アストロサイト / PGE2 / Oraiチャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、末梢の慢性炎症が何らかの形で中枢神経系(CNS)へ伝播し、様々な型のCNS炎症を経て、結果として認知症の発症/増悪に至っていることが示唆されるようになり、ヒト疫学的にも証明されつつあるが、そのメカニズムには不明な点が多い。
本年度も引き続き、血液脳関門を構成する細胞群のうちアストロサイトに主に着目して研究を進めた。アストロサイトはCNS において最も豊富に存在するグリア細胞であり、神経伝達物質の回収やイオン濃度の調節、血液脳関門の形成などにより中枢神経系のCNSの恒常性維持に寄与している。近年、アストロサイトは病態時の様々な刺激に応答して病態増悪あるいは抑制に寄与することが明らかになってきており、その分子機構の解明が中枢神経系の病態メカニズムを理解する上で重要となる。代表的な炎症性サイトカインであるTNFαとIL1αが、アストロサイトを炎症促進性のフェノタイプへと変化させることが報告されたが、それらの刺激を同時に受けた際のサイトカイン変化や制御分子に関しては不明な点が多い。
そこで前年度までに、これら炎症性サイトカインに対するアストロサイトの応答について、Ca2+シグナリングとの関連も踏まえて研究を進めた結果、TNFα / IL1α刺激を受けたアストロサイトにおいては、ストア作動性Ca2+流入 (SOCE) を担うチャネルであるOraiの一種であるOrai2が炎症起因物質であるPGE2産生を抑制していることを明らかとした。本年度はまずその成果を原著論文ならびに学術集会にて発表した。あわせて、in vitro/in vivo病態モデルを用いて検証することを試みたが、遺伝子改変マウスの繁殖に難があり、実験に遅れが生じている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
本年度は各種遺伝子改変マウスの繁殖に大きな困難があり、実験に遅れが生じた。そのため、in vitro/in vivo病態モデルを用いて検証する実験に遅滞が生じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
各種遺伝子改変マウスの繁殖に生じた難点は、年度内にほぼ解消したため、in vitro/in vivo病態モデルを用いて検証する実験が再開できることとなった。
本年度はあわせて、バイオインフォマティクスを取り入れたデータ駆動型の病態研究により、アストロサイト等のグリア細胞活性化から派生するシグナルの上流および下流のパスウェイを探索しながら、新たな制御分子と新たな炎症伝播メカニズムを追究する予定である。
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| Causes of Carryover |
研究に使用する各種遺伝子改変マウスの繁殖に大きな難点があり、実験に遅れが生じた。そのため、in vitro/in vivo病態モデルを用いて検証する実験に遅延が生じたため、次年度使用額が生じた。
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