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2023 Fiscal Year Research-status Report

Critical roles of smooth muscle cells on novel mechanisms of vascular remodeling

Research Project

Project/Area Number 21K19343
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

鈴木 良明  名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (80707555)

Project Period (FY) 2021-07-09 – 2025-03-31
Keywordsカルシウムシグナリング / 血管平滑筋細胞 / 興奮転写連関 / 光遺伝学 / マクロファージ / 血管リモデリング
Outline of Annual Research Achievements

本研究では分子<オルガネラ<細胞<組織<個体の多階層検証により、血管平滑筋細胞(VSMC)を主軸とした代表者独自の血管リモデリング形成仮説を包括的に実証することを目指す。
これまでに、平滑筋特異的チャネロドプシン発現(SMC-ChR2-YFP)マウスを導入し、光遺伝学により生体内の血管平滑筋を特異的に刺激する系を確立した。光刺激により、細胞および組織レベルでL型電位依存性Ca2+チャネルが活性化し、細胞内Ca2+濃度が上昇した。さらに、持続的な光刺激により、ケモカインや接着分子などの炎症性遺伝子の発現が上昇することを見出した。この遺伝子誘導はL型電位依存性Ca2+チャネル阻害薬ニフェジピンの投与により抑制された。また、光刺激により、血管外膜へマクロファージが集積することも明らかになった。以上より、血管平滑筋細胞の持続的な脱分極は、興奮転写連関を介してケモカインや白血球接着分子などの炎症性遺伝子の発現を増大させて、血管炎症を引き起こすことが示唆された。
血管平滑筋細胞(VSMC)は種々の刺激に応じて部分的に脱分化し、増殖型VSMC(pVSMC)に変化する。pVSMCがCa2+シグナリングを介して増殖や遊走することで病変が成熟し、動脈硬化を基礎とする多様な疾患につながる。細胞膜-小胞体架橋分子ジャンクトフィリン(JP)-2が、Ca2+遊離活性化Ca2+(CRAC)チャネルを中心とするCa2+マイクロドメインを形成し、カルシニューリン・NFAT系を駆動することでVSMCの増殖に関与することを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

光遺伝学を用いた平滑筋特異的刺激によるリモデリング誘導は、本研究で挑戦する主要な課題である。当該年度にはSMC-ChR2-YFPマウスと青色LEDを用いた光刺激により、血管組織内で興奮転写連関を誘導することに成功した。また、JP2がpVSMCにおいてCa2+マイクロドメインを形成して細胞増殖を促進することを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

SMC-ChR2-YFPマウスに対してin vivo光刺激を与え、興奮転写連関がMΦの集積や血管平滑筋細胞の脱分化・増殖、血管リモデリングを誘発するか検証する。また、脱分極刺激から興奮転写連関に至る分子経路を同定する。
JP2がpVSMCの増殖に重要であることを見出した。現在、JP2-floxマウスの導入を計画している。このマウスと平滑筋特異的にCreを発現するマウスを交配し、平滑筋特異的JP2遺伝子欠損マウスを作出する。JP2のノックアウトにより、実際に血管リモデリング形成が減弱するか否か検証する。

Causes of Carryover

In vivo光刺激の際に、外科的手術の影響で血管が刺激されてしまい、炎症性遺伝子の発現が上昇するという問題が生じた。この問題を解決するのに時間を要してしまい、光刺激がマクロファージの遊走や平滑筋細胞の増殖を引き起こすのか十分に検証することができなかった。本年度中に安定的に光刺激を与えることが可能になったので、次年度ではin vivo光刺激がリモデリングを生じるか検証する。現状の手法で困難な場合は、アップコンバージョンを利用してより長時間光刺激を与える方法を確立する。

  • Research Products

    (21 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Calgary(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      University of Calgary
  • [Int'l Joint Research] institutas Inovatyvios medicinos centras(リトアニア)

    • Country Name
      LITHUANIA
    • Counterpart Institution
      institutas Inovatyvios medicinos centras
  • [Journal Article] Caveolin-1 forms a complex with P2X7 receptor and tunes P2X7-mediated ATP signaling in mouse bone marrow-derived macrophages2024

    • Author(s)
      Sawai Yuuki、Suzuki Yoshiaki、Asagiri Masataka、Hida Shigeaki、Kondo Rubii、Zamponi Gerald W.、Giles Wayne R.、Imaizumi Yuji、Yamamura Hisao
    • Journal Title

      American Journal of Physiology-Cell Physiology

      Volume: 326 Pages: C125~C142

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00303.2023

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mitofusin 1 and 2 differentially regulate mitochondrial function underlying Ca2+ signaling and proliferation in rat aortic smooth muscle cells2023

    • Author(s)
      Inagaki Sou、Suzuki Yoshiaki、Kawasaki Keisuke、Kondo Rubii、Imaizumi Yuji、Yamamura Hisao
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 645 Pages: 137~146

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.01.044

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] カルシウムマイクロドメインによる血管機能制御機構の解明2024

    • Author(s)
      鈴木良明
    • Organizer
      第144回 日本薬理学会近畿部会
    • Invited
  • [Presentation] 光遺伝学を用いた血管平滑筋における興奮転写連関の解明2023

    • Author(s)
      小井手 司、鈴木良明、近藤 るびい、山村寿男
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 変形性膝関節症の軟骨細胞におけるKv1.6チャネルの役割2023

    • Author(s)
      倉田朋、鈴木良明、楯野真也、味八木茂、Eiva Bernotiene、Wayne Giles、山村寿男
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] カベオリン1は、炎症性マクロファージのP2X7受容体依存性ATPシグナルを調節する。2023

    • Author(s)
      澤井 優輝、鈴木 良明、近藤 るびい、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞の興奮-転写連関を介した血管リモデリング形成機構の解明2023

    • Author(s)
      鈴木 良明、中島 七海、田邊 晴也 、荒木正健、荒木喜美、 Zamponi Gerald、Giles Wayne、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] CaMKK2阻害薬の探索を目指した新規スクリーニングアッセイ系の構築2023

    • Author(s)
      岡田一希、道上七帆、鈴木良明、近藤るびい、山村寿男
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2023
  • [Presentation] 光遺伝学的手法を用いた血管リモデリング形成機構の解明2023

    • Author(s)
      小井手司、鈴木良明、近藤るびい、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      生理研研究会2023「炎症・免疫系と心血管系の相互作用から切り拓く循環生理機能の解析
  • [Presentation] ラット大動脈平滑筋細胞のCRACチャネル制御機構におけるJP2の役割の解明2023

    • Author(s)
      倉田朋、鈴木良明、近藤るびい、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      生理研研究会2023「炎症・免疫系と心血管系の相互作用から切り拓く循環生理機能の解析
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞の興奮-転写連関を介した血管リモデリング形成機構の解明2023

    • Author(s)
      鈴木 良明、中島 七海、田邊 晴也 、荒木正健、荒木喜美、 Zamponi Gerald、Giles Wayne、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      生理研研究会2023「炎症・免疫系と心血管系の相互作用から切り拓く循環生理機能の解析
  • [Presentation] Molecular complexes localized in caveolae control multiple functions of vascular smooth muscle-Involvement of a molecular complex formed in caveolae in vascular remodeling by E-T coupling-2023

    • Author(s)
      Yoshiaki Suzuki, Yuji Imaizumi, Hisao Yamamura
    • Organizer
      第65回 日本平滑筋学会総会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 平滑筋細胞の興奮-転写連関を介した血管リモデリング形成機構の解明2023

    • Author(s)
      鈴木 良明、中島 七海、田邊 晴也 、荒木正健、荒木喜美、 Zamponi Gerald、Giles Wayne、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      第44回日本炎症・再生医学会
    • Invited
  • [Presentation] Kv1.6チャネルによる軟骨細胞の膜電位制御と変形性膝関節症への寄与の解明2023

    • Author(s)
      倉田朋、鈴木良明、楯野真也、味八木茂、Eiva Bernotiene、Wayne Giles、山村寿男
    • Organizer
      第69回日本薬学会東海支部会
  • [Presentation] 血管平滑筋細胞におけるジャンクトフィリン2によるCa2+遊離活性化Ca2+チャネル制御機構の解明2023

    • Author(s)
      小井手司、鈴木良明、倉田朋、近藤るびい、今泉祐治、山村寿男
    • Organizer
      第134回日本薬理学会近畿部会
  • [Presentation] ラット大動脈平滑筋細胞におけるジャンクトフィリン2によるCa2+遊離活性化Ca2+チャネル制御機構の解明2023

    • Author(s)
      小井手 司、鈴木 良明、倉田 朋、近藤 るびい、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      第17回トランスポーター研究会年会
  • [Presentation] カベオリン 1 は P2X7 受容体の活性調節を介して炎症性マクロファージの ATP 依存性シグナルを制御する2023

    • Author(s)
      澤井 優輝、鈴木 良明、近藤 るびい、今泉 祐治、山村 寿男
    • Organizer
      第17回トランスポーター研究会年会
  • [Remarks] 名古屋市立大学 研究者データベース

    • URL

      https://nrd.nagoya-cu.ac.jp/profile/ja.29528664bde1947f.html

  • [Remarks] 名古屋市立大学 大学院薬学研究科 細胞分子薬効解析学分野 オリジナルサイト

    • URL

      https://sites.google.com/view/yakusa893

URL: 

Published: 2024-12-25  

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