2023 Fiscal Year Annual Research Report
Role of omega-3 fatty acid metabolism in cancer stem cells
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21K19353
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
仲 一仁 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (70372688)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | オメガ3脂肪酸 / DHA代謝 / CML幹細胞 / Gタンパク質共役受容体 / mTORC1経路 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性骨髄性白血病(CML)幹細胞の未分化性維持に関わるドコサヘキサエン酸 (DHA)代謝の下流の標的遺伝子を探索するため，RNAシークエンスにより正常造血幹細胞とCML幹細胞との間での遺伝子発現の比較解析を行った．その結果，標的候補遺伝子としてGpr82を見出した．そこで，Gpr82のノックアウト(KO)マウスより造血幹細胞を純化してCMLのマウスモデルを構築し，生体内でのCML幹細胞の維持におけるGpr82の役割を解析した．その結果，Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞を移植したマウスは，野生型マウス由来のCML幹細胞を移植したマウスと比較して，生存期間が短縮し，細胞数も減少していることが明らかとなった．従って，Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞は未分化性の維持能力が低下しており，白血病発症能が亢進していることが示唆された．
さらに，CML幹細胞の未分化性維持機構におけるGpr82の役割を明らかにするため，未分化性維持に関わるmTORC1経路の活性を検討した．野生型・Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞に対して，mTORC1の下流の標的分子であるpS6リボソームタンパク質のリン酸化状態を解析した．その結果，野生型CML幹細胞と比較して，Gpr82 KO CML幹細胞ではpS6のリン酸化状態が亢進していることが明らかとなった．従って，Gpr82はCML幹細胞の細胞周期の休眠状態を制御することで，CML幹細胞の未分化性を維持していることが判明した．すなわち，DHAはリゾホスファチジン酸 (LPA)などのセカンドメッセンジャーの産生を亢進させ，下流のGタンパク質共役受容体Gpr82を介して，mTORC1経路の不活化によりCML幹細胞の未分化性維持に関わることが示唆された．
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[Journal Article] A novel anticancer quinolone, (R)-WAC-224, has anti-leukemia activities against acute myeloid leukemia.2023
Author(s)
Mino T, Ureshino H, Ueshima T, Kashimoto N, Yamaguchi T, Naka K, Inaba T, Ichinohe T
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Journal Title
Investigational New Drugs
Volume: 41
Pages: 751, 760
DOI
Peer Reviewed
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