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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Clarification of the signal transduction mechanism of hetero-dimerized opioid receptors that cause side effects of opioids

Research Project

Project/Area Number 21K19360
Research InstitutionKansai Medical University

Principal Investigator

小林 拓也  関西医科大学, 医学部, 教授 (20311730)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井上 明俊  関西医科大学, 医学部, 助教 (50709152)
寿野 良二  関西医科大学, 医学部, 准教授 (60447521)
Project Period (FY) 2021-07-09 – 2024-03-31
Keywordsオピオイド / 副作用 / オピオイド受容体 / ヘテロ二量体 / シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements

Gタンパク質共役型受容体 (GPCR)の中には、細胞膜上でヘテロマーを形成し、受容体のリガンド親和性やシグナル伝達などの機能変化を引き起こすものがある。病態生理的条件下では、GPCRのヘテロマー化は副作用を抑えた創薬のターゲットとして注目されている。例えば、モルフィネによる副作用の一つである痒みは、μオピオイド受容体のアイソフォームであるMOR1D受容体(Gi 結合型)が中枢の痒み受容体GRPR(Gq 結合型)と結合しヘテロマー化する事に起因する(Liu XY., et al., Cell, 2011)。MOR1Dに結合したモルフィネは GRPR-Gq-PLCβという分岐経路を活性化(クロスアクティベーション)して痒みシグナルを伝達する。これまで、GPCRの結合によるクロスアクティベーションなどの機能変化のメカニズムは全く分かっておらず、構造生物学を用いた解析が求められている。しかし、創薬標的であるクラスA-GPCRには構造生物学に適した安定的なヘテロマー形成の例は無く、GPCRヘテロマーの構造解析は世界で誰も成功していない。そこで、本研究ではヘテロマーを安定化する抗体を開発し、GRPR-MOR1Dヘテロマーのクロスアクティベーションの分子機構を構造生物学的に解明することを目指す。独自のタンパク質精製技術と抗体作製技術を用いて、ヘテロマー認識抗体や、各々の受容体に特異的な抗体を人工的につなげたバイスペシフィック抗体などのヘテロマー安定化抗体を作製する。抗体安定化MOR1D-GRPRヘテロマーの構造情報はX線結晶構造解析およびクライオ電子顕微鏡単粒子解析により原子分解能で明らかにする。本申請のヘテロマー安定化抗体取得技術は多くのGPCRヘテロマーの構造解析に応用できるため、ヘテロマー研究を大きく推進することが期待される。

  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Interaction modes of human orexin 2 receptor with selective and nonselective antagonists studied by NMR spectroscopy2024

    • Author(s)
      Kayo Imamura, Ken-Ichi Akagi, Yohei Miyanoiri, Hirokazu Tsujimoto, Takatsugu Hirokawa, Hideo Ashida, Kaori Murakami, Asuka Inoue, Ryoji Suno, Takahisa Ikegami, Naotaka Sekiyama, So Iwata, Takuya Kobayashi, Hidehito Tochio.
    • Journal Title

      Structure

      Volume: 32(3) Pages: 352-361

    • DOI

      10.1016/j.str.2023.12.008

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 「バイアスドリガンドによるヒトκオピオイド受容体シグナル伝達の構造的洞察」2023

    • Author(s)
      寿野良二
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会
    • Invited
  • [Presentation] 「Structural and dynamic insights into the biased signaling mechanism of the kappa opioid receptor」2023

    • Author(s)
      寿野良二
    • Organizer
      生理学研究
    • Invited
  • [Presentation] 「Structural insights into human kappa opioid receptor signaling by biased ligand」2023

    • Author(s)
      寿野良二
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会
    • Invited
  • [Presentation] 「G蛋白質共役受容体の多様な機能発現機構の構造生物学的解明」2023

    • Author(s)
      寿野良二
    • Organizer
      東京理科大学 研究推進機構 総合研究院 生物環境イノベーション研究部門・公開シンポジウム
    • Invited
  • [Book] 「さまざまなプロスタグランジン受容体構造から見えたシグナル伝達の分子機構」2023

    • Author(s)
      寿野 良二、清水(小林) 拓也
    • Total Pages
      427
    • Publisher
      クライオ電子顕微鏡ハンドブック
  • [Book] 「プロスタグランジン受容体の構造生物学」2023

    • Author(s)
      寿野 良二、清水(小林) 拓也
    • Total Pages
      50
    • Publisher
      生物物理、63巻、1号p.16-20

URL: 

Published: 2024-12-25  

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