Physiological significance of trained-innate lymphoid cells

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19368
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 海老原 敬 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (20374407)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2024-03-31
• Keywords: 自然リンパ球 / 訓練免疫 / ILC2 / ILC1 / ILC3 / NK細胞

Outline of Annual Research Achievements

自然リンパ球（NK細胞, ILC1, ILC2, ILC3）は、炎症初期にサイトカインを産生することにより免疫の方向性を決める大事な免疫細胞である。NK細胞とILC1は抗ウイルス免疫・抗腫瘍免疫を、ILC2は抗寄生虫免疫・アレルギー炎症を、ILC3は抗細菌免疫を誘導する。自然リンパ球は、一度炎症を経験した後に長期生存し、2次刺激に対して抗原非特異的に炎症を誘導する機能（訓練免疫機能）をもつが、その生理的機能は未だ明らかになっていない。そこで本研究では、①活性化し訓練を受けたILCを追跡する動物モデルを作成し、②活性化ILCのみを除去する動物モデルの作製を目標とする。
ILC活性化マーカーとしてKLRG1, PD-1, TIGITに着目した。細胞系譜解析を行うために、それぞれのCre-ERT2マウスを作製し、Rosa26-loxp-stop-loxp-tdTomatoマウスと掛け合わせた。TIGIT陽性となったILC2の細胞系譜解析の結果、ILC2は過剰に活性化するとTIGITを発現し、近くにいるマクロファージによって細胞死が誘導されることが分かった。この結果はJ Exp Medで発表した（Yamada T, et al., J Exp Med. 2024）。KLRG1-Cre-ERT2マウスは効率よくKLRG1陽性細胞をラベルすることが出来ず、pendingとした。一方、PD-1陽性となったILC2の細胞系譜解析の結果、PD1陽性となったILC2は長期生存し訓練免疫現象を担うことが分かった。そこで、PD-1を発現したILC特異的に細胞を除去するために、PD1-Cre-ERT2/GATA3-loxp-stop-loxp-Frt-iDTR-GFP-Frt/Lck-Flpoマウスを作製した。現在評価中である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Hannover Medical School(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: Hannover Medical School
• [Journal Article] ILC2と疲弊 (2024)
  • Author(s): 海老原 敬, 山田俊樹
  • Journal Title: 医学とあゆみ Volume: 288 Pages: 43 - 47
• [Journal Article] 訓練免疫と自然リンパ球メモリー (2024)
  • Author(s): 海老原敬、立松恵、高須賀俊輔
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 80 Pages: 22-28
• [Journal Article] TIGIT mediates activation-induced cell death of ILC2s during chronic airway allergy (2023)
  • Author(s): Toshiki Yamada, Megumi Tatematsu, Shunsuke Takasuga, Akane Fuchimukai, Kenki Yamagata, Shinsuke Seki, Keiji Kuba, Hideyuki Yoshida, Ichiro Taniuchi, Gunter Bernhardt, Kazuko Shibuya, Akira Shibuya, Takechiyo Yamada, Takashi Ebihara
  • Journal Title: journal of Experimental Medicine Volume: 220 Pages: e20222005
  • DOI: 10.1084/jem.20222005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CD45 alleviates airway inflammation and lung fibrosis by limiting expansion and activation of ILC2s. (2023)
  • Author(s): Cui G, Shimba A, Jin J, Hojo N, Asahi T, Abe S, Ejima A, Okada S, Ohira K, Kato R, Tani-ichi S, Yamada R, Ebihara T, Shiroguchi K, and Ikuta K.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 120 Pages: e2215941120
  • DOI: 10.1073/pnas.2215941120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Exhaustion and Activation-Induced Cell Death of ILC2s in chronic allergy (2024)
  • Author(s): Takashi Ebihara
  • Organizer: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • Invited
• [Presentation] Cnot3 differentially regulates differentiation and function of innate lymphoid cells (2024)
  • Author(s): Megumi Tatematsu, Akane Fuchimukai, Shunsuke Takasuga, Toshiki Yamada, Kenji Ishiwata, Ichiro Taniuchi, Shinichiro Sawa, Keiji Kuba, Takashi Ebihara
  • Organizer: The 52nd Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] Ccr4-not複合体による自然リンパ球の制御 (2023)
  • Author(s): 立松恵、高須賀俊輔、渕向茜、海老原敬
  • Organizer: 第75回日本細菌学会東北支部 総会・学術集会
• [Presentation] 代償的なINPP4B過剰発現によるPTEN遺伝子欠損の機能代替の機構 (2023)
  • Author(s): 高須賀俊輔、佐々木雄彦、海老原敬
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Book] 標準微生物学 第15版 第30章 ウイルスの病原性 (2024)
  • Author(s): 海老原敬
  • Total Pages: 11
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-05344-0
• [Remarks] 秋田大学研究者総覧
  • URL: https://akitauinfo.akita-u.ac.jp/html/100000968_ja.html
• [Remarks] 秋田大学大学院医学系研究科微生物学講座
  • URL: https://www.med.akita-u.ac.jp/department/gs/kenkyu-org/kouza.php?koza=bisei
• [Remarks] 秋田大学大学院医学系研究科トピックス
  • URL: https://www.med.akita-u.ac.jp/topics/20230425.php