SARS-CoV-2増殖におけるPin1の役割と治療薬への可能性

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19380
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 浅野 知一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70242063)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (20452584) ; 山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: Pin1 / SARS-CoV-2 / ウイルス

Outline of Annual Research Achievements

プロリン異性化酵素Pin1とは、リン酸化Ser/Thr-Proを含む配列を認識し、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を導くユニークな酵素である。我々は、Pin1がSARS-CoV-2の増殖に必須の役割を果たしていることを発見した。具体的には、Vero/TMPRSS2細胞にPin1 siRNA処理あるいはPin1阻害剤添加を行うと、SARS-CoV-2の増殖がほぼ完全に抑制され、Vero/TMPRSS2細胞も障害されない結果を得た。さらに、SARS-CoV-2感染有無のVero/TMPRSS2細胞からのcell lyzateを可溶化した後、GST-Pin1を取り付けたビーズと混合し、結合タンパクを検索したところ、SARS-CoV-2のNタンパクにPin1が結合することが見出された。さらに、我々が開発してきた数百種類の新規Pin1阻害薬から、強いSARS-CoV-2の増殖抑制効果を発揮する化合物をスクリーニングし、さらに最適化も進めた。その結果、EC50で1μM以下の濃度で、SARS-CoV-2の増殖を抑制できるPin1阻害薬化合物を数個、開発することに成功した。また、興味深いことに、Pin1を阻害することで、増殖が強く抑制されるウイルスが複数、存在することが明らかになった。従って、COVID-19が終結しても、他のウイルス治療薬に用いれる可能性がある。ウイルスごとに、Pin1が関与するメカニズムは異なっている可能性があるが、必要に応じてPin1標的蛋白を同定し、分子メカニズムの詳細を明らかにしていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The expression of prolyl isomerase Pin1 is expanded in the skin of patients with atopic dermatitis and facilitates IL-33 expression in HaCaT cells. (2023)
  • Author(s): Kanamoto M, Takahagi S, Aoyama S, Kido Y, Nakanishi M, Naito M, Kanna M, Yamamotoya T, Tanaka A, Hide M, Asano T, Nakatsu Y.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 50 Pages: 462-471
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16633
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-582-5p targets Skp1 and regulates NF-κB signaling-mediated inflammation. (2023)
  • Author(s): Li R, Sano T, Mizokami A, Fukuda T, Shinjo T, Iwashita M, Yamashita A, Sanui T, Nakatsu Y, Sotomaru Y, Asano T, Kanematsu T, Nishimura F.
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys. Volume: 734 Pages: 109501
  • DOI: 10.1016/j.abb.2022.109501
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Par14 interacts with the androgen receptor, augmenting both its transcriptional activity and prostate cancer proliferation (2022)
  • Author(s): Naito Miki、Ikeda Kenichiro、Aoyama Shunya、Kanamoto Mayu、Akasaka Yasuyuki、Kido Yuri、Nakanishi Mikako、Kanna Machi、Yamamotoya Takeshi、Matsubara Akio、Hinata Nobuyuki、Asano Tomoichiro、Nakatsu Yusuke
  • Journal Title: Cancer Medicine Volume: 30 Pages: 5587
  • DOI: 10.1002/cam4.5587
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of peptidyl prolyl isomerase Pin1 in viral propagation. (2022)
  • Author(s): Kanna M, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Encinas J, Ito H, Okabe T, Asano T, Sakaguchi T.
  • Journal Title: Front Cell Dev Biol. Volume: 10 Pages: 1005325
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.1005325.
• [Journal Article] XAF1 overexpression exacerbates diabetes by promoting pancreatic β-cell apoptosis (2022)
  • Author(s): Nishimura Y, Iwashita M, Hayashi M, Shinjo T, Watanabe Y, Zeze T, Yamashita A, Fukuda T, Sanui T, Sano T, Asano T, Nishimura F.
  • Journal Title: Acta Diabetol Volume: 10 Pages: 1275-1286
  • DOI: 10.1007/s00592-022-01930-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of neuronal and muscular Trk-fused gene (TFG) defects in the development of neurodegenerative diseases (2022)
  • Author(s): Yamamotoya T, Hasei S, Akasaka Y, Ohata Y, Nakatsu Y, Kanna M, Fujishiro M, Sakoda H, Ono H, Kushiyama A, Misawa H, Asano T.
  • Journal Title: Sci Rep . Volume: 12 Pages: 1966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05884-7.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝細胞のプロリン異性化酵素Pin1を介したNASH・肥満発症機構の解明 (2022)
  • Author(s): 中津 祐介、城戸 裕吏、青山 峻也、國吉 遼大、眞庭 理那、中西 魅加子、 浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による肝星細胞活性化と肝線維化への機序解明 (2022)
  • Author(s): 青山 俊也、中津 祐介、城戸 裕吏、中西 魅加子、浅野 知一郎
  • Organizer: 日本糖尿病学会
• [Presentation] プロリン異性化酵素Par14は、アンドロゲン受容体転写活性を亢進し、前立腺癌細胞の増殖を促進する。 (2022)
  • Author(s): 中津 祐介、内藤 美季、青山 峻也、金本 麻裕、城戸 裕吏、赤坂 保行、 浅野 知一郎
  • Organizer: 日本生化学会