2023 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of development of malignant female cancers associated with X-chromosome reactivation
| Project/Area Number |
21K19404
|
|---|
| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
大畑 樹也 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80616459)
酒井 聡 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50566081)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
|
| Keywords | X染色体 / 相同組換え修復 / 乳がん |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
２本あるX染色体の活性化状態は細胞によって異なる。メス体細胞ではX染色体を不活性化する長鎖ノンコーディングRNA Xistの発現によりXistが発現している側のX染色体が不活性化しておりXaXiである。一方で、ES細胞やiPS細胞では両X染色体が活性化しておりXaXaで 、ヒト乳がん細胞でもある程度の頻度でXaXaが見られている。我々はメスのES細胞はオスに比べ相同組換え(HR)能が低いことを見出した。女性腫瘍においては発がん過程でのリプログラミングにより両X染色体の活性化(XaXa)が起こった場合、相同組換え修復が抑制されてゲノム変異が修復され難くなり、悪性度が亢進される可能性が高いと考えている。しかしながら両X染色体の活性化(XaXa)が起こった場合になぜ HRが抑制されるのか分子メカニズムは不明である。本研究では両X染色体の活性化で発現亢進し相同組換えの抑制に働く遺伝子(XHIG)を探索し、候補遺伝子の機能解析を行うことでX染色体性の相同組換え制御機構を明らかにすることを目指しており、,下記の成果を得た。
X染色体性相同組換え抑制遺伝子(XHIG)の同定：我々は同一バックグラウンドのXX及びXY ES細胞の樹立に成功している。これらの細胞を用いてRNA-Seq解析を行なったところ、両X染色体活性化状態で発現亢進した遺伝子のうちBRCA１複合体阻害活性を持つBRCC3を見出した。HR assayとclonogenic assayでHR能を測定したところ、BRCC３をメスES(XaXa)でノックダウンすると回復することが判明し、両X染色体の活性化で発現亢進し相同組換えの抑制に働く遺伝子(XHIG)はBRCC3であることが示唆された。
|
