2023 Fiscal Year Annual Research Report
Drug discovery targeting SLFN11 the enhancer of sensitivity to DNA-damaging anti-cancer agents
| Project/Area Number |
21K19415
|
|---|
| Research Institution | Ehime University |
|---|
Principal Investigator |
村井 純子 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (60532603)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
|
| Keywords | 抗がん剤 / DNA損傷 / DNA修復 / SLFN11 / 薬剤耐性 / ドラッグスクリーニング / プロテオーム |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
Schlafen 11 (SLFN11)は、大規模がんデータベースの解析から、DNA障害型の抗がん剤の感受性とmRNA発現量が最も相関する遺伝子として報告された。それ以降、様々ながん種において、SLFN11の発現量がDNA障害型の抗がん剤の効果予測バイオマーカーとして有用であることが報告されている。これらの背景から、SLFN11の発現を高める薬剤を開発し、それにより抗がん剤感受性を増強し、non-responderを無くすことが本研究の目的である。一部のepigenetic modulatorsにその作用が報告されているが、SLFN11以外の遺伝子発現にも、多大な影響を与えるため、それ以外のカテゴリーの薬剤を探索する必要がある。本研究では、まず細胞ベースの薬剤スクリニーングの系を立ち上げた。定常状態ではSLFN11の発現が低く抑えられている細胞SLFN11遺伝子のATG直下に、ルシフェラーゼの断片となるHiBiT配列をCRISPR/Cas9システムを用いて挿入した。約4000種類の薬理活性をもつドラッグライブラリーを用いて、薬剤投与後16時間後にルシフェラーゼシグナルが高まる、つまりSLFN11のタンパク質レベルが高まる薬剤を同定した。同定した薬剤には、既知のepigenetic modulatorsであるヒストン脱アセチル化阻害剤が数種類含まれていた。別のカテゴリーの薬剤XとYも同定できた。これまでには、実際タンパク質レベルでSLFN11を高めるための、ドーズや時間経過について、二種類の細胞を用いて検討して、結果を得た。最終年度は、化合物Xが細胞全体に及ぼす影響をプロテオーム解析で分析した。本研究の成果を論文にまとめているところである。
|
