Pathological mechanism of dementia caused by aging of brain immune system

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K19432
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 田辺 章悟 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 室長 (40772166)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2024-03-31
• Keywords: 免疫老化 / 認知症

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病(Alzheimer’s disease: AD)は認知機能の低下を主徴とする進行性の神経変性疾患である。老人斑の蓄積、神経原線維変化、慢性的な炎症により脳が萎縮していくことが知られている。ADは世界中で最も患者数の多い神経変性疾患であり、65歳以上の7人に１人が罹患している。AD患者の多くは65歳以上であり、加齢が大きなリスクファクターであると考えられているが、その分子実態は十分解明されていない。加齢に伴う身体的変化の1つとして免疫老化がある。免疫老化は加齢に伴って生体防御機能が低下する一方、慢性炎症や自己免疫などを引き起こす生命現象である。本研究では、免疫系の老化がADに与える影響を解析するため、骨髄移植を利用してADモデルマウスの免疫系を老化させ、認知機能評価を行った。その結果、免疫系を老化させることでAD病態の進行が抑制され、免疫系細胞の遺伝子発現解析から、老化した免疫系細胞がAD病態を加速させる要因となる細胞群や遺伝子を同定した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初予定していた研究計画はほとんど実施し、免疫老化によるAD病態の加速に関わる細胞群や遺伝子を同定できたが、想定よりもメカニズムが複雑であることがわかり、より詳細な解析が必要となったため。

Strategy for Future Research Activity

免疫老化によるAD病態加速に関わる細胞群や遺伝子は同定できたものの、その詳細なメカニズムは解明に至っていない。今後は、当該遺伝子をゲノム編集システムで免疫系細胞特異的に欠損させたADモデルマウスを作製し、老化した免疫系細胞と当該遺伝子が引き起こすADにおけるシナプス病態の実態を高解像度に解明していく。

Causes of Carryover

研究の実施により、当初の想定よりも複雑なAD病態のメカニズムが明らかになってきた。免疫老化によるAD病態加速のメカニズムをより精緻に明らかにするため次年度に繰り越して研究を実施する。網羅的な遺伝子発現解析や細胞特異的な遺伝子欠損実験により、当初計画よりも解像度良く病態メカニズムを解明していく。