2022 Fiscal Year Annual Research Report
インプリンティング疾患の異常高メチル化が境界領域を超えて伸展する分子機構の解明
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21K19451
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
副島 英伸 佐賀大学, 医学部, 教授 (30304885)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | インプリンティング制御領域 / DNAメチル化 / SOX2/OCT4 / CTCF / 過成長 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウスICR1をモデルとして、DNAメチル化の伸展をブロックする境界領域の特徴を明らかにし、DNAメチル化伸展の分子機構を解明することを目的とした。マウスの母性アレルICR1のSOX2/OCT4結合部位（SO）と４ヶ所のCTCF結合部位（CTS1-4）に変異を導入した変異マウスパネルを作成した。これまでに樹立した系統（mSO、mSO+CTS3（mSOC3）、mSO+CTS4（mSOC4）、ΔCTS3（ΔC3）、ΔCTS4（ΔC4））に加えて、ΔCTS3+ΔCTS4（ΔC3+C4）、mSO+CTS1（mSOC1）、mSO+CTS2（mSOC2）、ΔCTS1、ΔCTS2の５系統を樹立し、計１０系統の変異マウスパネルを得た。これらのマウスの表現型（過成長）を解析したところ、mSOC3、mSOC4、ΔC3+C4に過成長を認め、その頻度はmSOC3が最も高く、mSOC4とΔC3+C4は低頻度であった。DNAメチル化に関しては、mSOC3でICR1全域の高度な高メチル化が生じ、Igf2の両アレル発現とH19の発現低下を認めた。mSOC4とΔC3+C4は、高メチル化の程度が軽度で範囲も狭いものの、Igf2両アレル発現とH19発現低下を認めた。さらに、クロマチン免疫沈降解析の結果から、mSOC3ではすべてのCTSへのCTCFとコヒーシンの結合が大幅に低下していたのに対して、mSOC4ではCTCFの結合はわずかに低下したのみで、コヒーシンの結合はほとんど変化しなかった。以上より、ICR1全域へDNAメチル化が進展するための鍵となる部位はSOとC3であり、これらの領域にSOX2/OCT4およびCTCFが結合できなくなると高メチル化およびクロマチン構造が変化し、過成長を惹起させる遺伝子発現変化が生じることが強く示唆された。
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Research Products
(19 results)
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[Presentation] Aberrant hypomethylation of imprinted differentially methylated regions is involved in biparental placental mesenchymal dysplasia.2022
Author(s)
Aoki S, Higashimoto K, Hidaka H, Ohtsuka Y, Aoki S, Mishima H, Yoshiura KI, Nakabayashi K, Hata K, Yatsuki H, Hara S, Ohba T, Katabuchi H, Soejima H.
Organizer
European Society of Human Genetics 2022 Hybrid Conference.
Int'l Joint Research
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