時間軸・空間軸融合による血管炎症収束の制御機構解明ー「炎症性」血小板の新概念構築

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19454
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 山口 宗一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (20325814)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282) ; 大山 陽子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (20583470) ; 東 貞行 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (20866701) ; 竹之内 和則 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (30646758) ; 橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: 血小板

Outline of Annual Research Achievements

一般的に、動脈硬化の本質は軽微な慢性炎症による血管内皮細胞障害と捉えられている。この血管炎症が収束せず遷延することで、動脈硬化は進展増悪する。この過程には多くの血球系細胞も関与しているが、血小板の動脈硬化に対する役割に対する新たな知見を得ることが本研究である。血小板は止血反応（一次止血）に重要であるが、血小板の2つの作用として、炎症に関与する血小板内シグナルを検討して一定の成果を得た。
１．VEGF-Aアイソフォームの測定系の確立と血小板VEGF-Aの測定：VEGF-Aは血管内皮細胞に働いて血管新生や炎症などに関わる分子であるが、このスプライシングバリアントであるVEGF-A121とVEGF-A165を正確に測り分けるELISAを開発した。血清中ではVEGF-121が有意に高値であるが、血小板内ではVEGF-165が高値を示していた。また、VEGF-A121とVEGF-A165の血小板からの分泌量が異なることを基礎研究で明らかにした。
２．血小板の炎症制御機構の検討：主に巨核球系培養細胞Meg01を使用して研究を遂行した。Meg01の細胞内シグナルを検討し、血小板の活性化（膜糖蛋白IIｂ/IIIaの活性化）に直接関係するCALDAG-GEFI分子のMeg01での発現と、カルシウム刺激などのRap1活性化に重要であることを確認できた。また、Meg01において時計遺伝子の一つBMAL1がVEGF-Aの発現に影響を与える可能性を明らかにした。代謝制御シグナル系であるmTORの制御によるVEGF-Aの変化、血小板機能への影響なども検討したが、一定の結果を得るために今後もさらに検討を重ねていく。
本研究を進めて、代謝、時間に関わる分子と血小板による炎症の連関が明らかになると、血小板内代謝系を標的とした新たな動脈硬化の制御機構解明も期待され、基礎研究の発展に寄与すると確信する。

Research Products

• [Journal Article] Anti-ganglionic acetylcholine receptor antibodies in functional neurological symptom disorder/conversion disorder (2023)
  • Author(s): Nagata Ryusei、Matsuura Eiji、Nozuma Satoshi、Dozono Mika、Noguchi Yutaka、Ando Masahiro、Hiramatsu Yu、Kodama Daisuke、Tanaka Masakazu、Kubota Ryuji、Yamakuchi Munekazu、Higuchi Yujiro、Sakiyama Yusuke、Arata Hitoshi、Higashi Keiko、Hashiguchi Teruto、Nakane Shunya、Takashima Hiroshi
  • Journal Title: Frontiers in Neurology Volume: 14 Pages: 01-07
  • DOI: 10.3389/fneur.2023.1137958
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VEGF-A165 is the predominant VEGF-A isoform in platelets, while VEGF-A121 is abundant in serum and plasma from healthy individuals (2023)
  • Author(s): Yamakuchi Munekazu、Okawa Masashi、Takenouchi Kazunori、Bibek Aryal、Yamada Shingo、Inoue Keiichi、Higurashi Kazuhiko、Tabaru Akito、Tanoue Kiyonori、Oyama Yoko、Higashi Sadayuki、Fujisaki Chieko、Kanda Hideaki、Terasaki Hiroto、Sakamoto Taiji、Soga Yoshiharu、Hashiguchi Teruto
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 18 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0284131
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 左房内Pentraxin3の心房細動アブレーション前後の変化と左房機能関連因子との関連 (2023)
  • Author(s): 鉛山かおり, 波野史典, 市来仁志, 鎌田博之, 吉元一成, 二宮雄一, 堀添善尚, 笠畑拓志, 政元いずみ, 山口宗一, 橋口照人, 大石充
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 閉塞性動脈硬化症手術前後のABIとmicroRNAについての検討 (2023)
  • Author(s): 立岡修治、重久喜哉、上田英昭、大川政士、山口宗一、里園秀之、樋渡啓生、安村拓人、白桃雄太、藏元慎也、川井田啓介、向原公介、豊川建二、今釜逸美、松本和久、橋口照人、曽我欣治
  • Organizer: 第53回日本心臓血管外科学会学術総会
• [Presentation] 乾癬性関節炎における好中球関連マイクロRNAの検討 (2022)
  • Author(s): 山口宗一、東裕子、竹之内和則、大山陽子、東貞行、藤崎知園子、田上聖徳、金蔵拓郎、 橋口照人
  • Organizer: 第44回日本血栓止血学会学術集会
• [Presentation] 大動脈狭窄症での大動脈弁置換術による血流変化がもたらす血中マイクロRNAの変化 (2022)
  • Author(s): 上田 英昭, 山口 宗一, 松本 和久, 今釜 逸美, 向原 公介, 重久 喜哉, 豊川 建二, 川井田 啓介, 立岡 修治, 橋口 照人, 曽我 欣治
  • Organizer: 第75回日本胸部外科学会定期学術集会