2022 Fiscal Year Annual Research Report
分泌経路を含むマルチステップを標的とした核酸医薬による肝線維化治療
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21K19470
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
齋藤 康太 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (60549632)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | 分泌 / 肝繊維化 / コラーゲン / COPII |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝線維化はアルコール、肥満等の生活習慣病的要因により引き起こされ、肝硬変・肝癌へと進行するが、線維化に対する根本的な治療法は確立しておらず、肝線維化を直接抑制する薬剤をはじめとした治療法の開発が強く望まれている。肝線維化時には、肝星細胞が炎症性サイトカインによって活性化し、I型コラーゲンを大量に分泌するように分化する。これが線維化の主要な原因となる。これまでに研究代表者は、肝星細胞の分泌経路の変化に着目し、分泌経路関連因子を発現抑制することによって、肝線維化の抑制も期待できる可能性を見出した。すなわち、炎症性サイトカインによって刺激を受けた肝星細胞が、転写因子CREB3L2依存的に、小胞の被覆因子として機能するSec23A/Sec24Dを特異的に発現上昇させることを見出し、コラーゲンとは異なる未同定の肝線維化責任因子が小胞体からゴルジ体へと輸送されることで、初期の肝星細胞活性化に関与する可能性を明らかにした。
本研究において代表者は、分泌経路関連因子を含む複数種の標的に対するsiRNAを組み合わせた新規siRNA治療法の可能性を検討することで、線維化抑制効果の増強を目指すことを目標とした。 一方、これまでの挑戦的研究ではHFDによる肝線維化モデルマウスを作成し、siRNAオリゴによる発現抑制を検討した。
昨年度より研究代表者は、AAVウイルスを用いたshRNAによる発現抑制系を新たに構築するため、shRNAを2種同時に発現できるコンストラクトを作成し、AAVウイルスによる発現抑制を検討した。しかしながら、AAVウイルスのタイターを感染に適するまであげることができず、AAVウイルスによる発現抑制は中止した。よってマウス尾静脈にてハイドロダイナミクス法によりsiRNAを導入する手法の準備を行なった。
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Research Products
(6 results)
