A new therapeutic strategy against systemic sclerosis targeting skin immunity

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19473
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 浅野 善英 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60313029)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: 全身性強皮症 / 皮膚免疫 / 制御性T細胞 / 核酸医薬 / 臓器線維化

Outline of Annual Research Achievements

全身性強皮症は皮膚および内臓諸臓器の血管障害と線維化を特徴とする全身性の自己免疫疾患である。その病因はいまだ不明であるが、本症の臓器線維化は皮膚から始まり内臓へと進展していくこと、本症の発症には環境要因が深く関与していること、皮膚は外界と接する人体最大の免疫臓器であること、などの事実から、皮膚における免疫応答が多臓器線維化を制御している可能性に思い至り、本研究を立案した。申請者の先行研究において、強皮症病変部皮膚では真皮樹状細胞のRALDH1活性が低下しており、そのことによりiTregの誘導が抑制され、皮膚線維化の亢進に関与している可能性が示唆されていたが、本研究では①ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスにおいて皮膚のRALDH1の発現をsiRNAにより抑制すると皮膚のみでなく肺の線維化が亢進する、②同モデルマウスの皮膚にRALDH1を誘導するmicroRNAを投与すると皮膚の血管透過性が強力に抑制される（つまりブレオマイシンによる強皮症病態の誘導が抑制される）、ことが明らかとなった。以上の結果は、皮膚において真皮樹状細胞がRALDH1活性を介してiTregを誘導することにより皮膚線維化を制御し、さらに皮膚で誘導されたiTregが肺に移行し、肺線維化を制御している可能性を示唆している。つまり、強皮症において皮膚における免疫応答が多臓器線維化を制御している可能性を示唆している。今後は皮膚のRALDH1活性の制御が強皮症の治療戦略となる可能性について、さらに検討を進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Native T1 mapping in early diffuse and limited systemic sclerosis, and its association with diastolic function. (2023)
  • Author(s): Purevsuren M, Uehara M, Ishizuka M, Suzuki Y, Shimbo M, Kakuda N, Ishii S, Sumida H, Miyazaki M, Yamashita T, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S, Hatano M, Komuro I.
  • Journal Title: J Cardiol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2023.03.003.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fibroblast A20 governs fibrosis susceptibility and its repression by DREAM promotes fibrosis in multiple organs. (2023)
  • Author(s): Wang W, Bale S, Wei J, Yalavarthi B, Bhattacharyya D, Yan JJ, Abdala-Valencia H, Xu D, Sun H, Marangoni RG, Herzog E, Berdnikovs S, Miller SD, Sawalha AH, Tsou PS, Awaji K, Yamashita T, Sato S, Asano Y, Tiruppathi C, Yeldandi A, Schock BC, Bhattacharyya S, Varga J.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 14 Pages: 523
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33767-y.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Therapeutic Effect of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor on Dermal Fibrosis in Murine Models of Systemic Sclerosis. (2022)
  • Author(s): Yamamoto A, Saito T, Hosoya T, Kawahata K, Asano Y, Sato S, Mizoguchi F, Yasuda S, Kohsaka H.
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: 74 Pages: 860-870
  • DOI: 10.1002/art.42042.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Contribution of LIGHT (TNFSF14) to the Development of Systemic Sclerosis by Modulating IL-6 and T Helper Type 1 Chemokine Expression in Dermal Fibroblasts. (2022)
  • Author(s): Ikawa T, Ichimura Y, Miyagawa T, Fukui Y, Toyama S, Omatsu J, Awaji K, Norimatsu Y, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • Journal Title: J Invest Dermatol. Volume: 142 Pages: 1541-1551
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.10.028.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Percentage of residual B cells after 2 weeks of rituximab treatment predicts the improvement of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2022)
  • Author(s): Ebata S, Yoshizaki A, Fukasawa T, Yoshizaki-Ogawa A, Asano Y, Kashiwabara K, Oba K, Sato S.
  • Journal Title: J Dermatol. Volume: 49 Pages: 179-183
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16206.
  • Peer Reviewed