2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規マウスモデルを用いた多発性骨髄腫のエピジェネティック治療法の開発
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21K19497
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
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2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / UTX / マウスモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫では頻度は1.5~4.0%と低いものの、H3K27脱メチル化酵素UTX/KDM6Aに機能喪失型変異が認められ、予後不良因子である。興味深いことに細胞株においては変異の頻度が30~40%と高く、この変異が骨髄腫の悪性度や治療抵抗性に関与するものと考えられる。このUTXはH3K27脱メチル化に作用するのみならず、MLL3/4 H3K4メチル化酵素とCOMPASS複合体を形成し、ヒストンアセチル化酵素p300/CBPと協調してエンハンサー活性を制御する。申請者らはUtxを胚中心B細胞特異的に欠損し、多発性骨髄腫に頻度の高いRas経路の活性型変異を同時に発現するBRAFV600E:Utxfl/fl;Cgamma1-Creマウスを作成したところ、B細胞性悪性リンパ腫とともに多発性骨髄腫様の腫瘍を発症することを見出し、COMPASS-p300/CBP複合体が成熟B細胞性腫瘍でがん抑制的に機能することを証明した。エピゲノム解析においては、UTX欠損後には著明な変化は認められず、病態の進行とともにエピゲノム変化が明らかとなった。このことは、UTX欠損によりエピゲノムのリプログラミングが徐々に進むことを示唆するものと考えられたが、一部のUTX欠損クローンが時間をかけて拡大し、病態を形成する可能性も想定された。さらに、このマウスモデルを用いて腫瘍免疫について解析を行なったところ、疲弊T細胞が著明に増加していることが明らかとなり、免疫疲弊を抑制することにより、病体の進行を抑制できる可能性が示された。
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[Journal Article] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease2023
Author(s)
Rizq O, Mimura N, Oshima M, Momose S, Takayama N, Koide S, Shibamiya A, Nagai Y, Rizk M, Itokawa N, Nakajima-Takagi Y, Aoyama K, Wang C, Saraya A, Seimiya M, Watanabe M, Yamasaki S, Shibat T, Yamaguchi K, Furukawa Y, Sakaida E, Nakaseko C, Tamaru J, Tai Y-T, Anderson KC, Honda H, and Iwama A.
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Journal Title
Leukemia
Volume: －
Pages: －
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms2023
Author(s)
1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother
Volume: －
Pages: －
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease2022
Author(s)
13.Ola Rizq, Naoya Mimura, Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Shuji Momose, Yaeko Nakajima-Takagi, Kazumasa, Aoyama, Emiko Sakaida, Chiaki Nakaseko, Junichi Tamaru, Hiroaki Honda, Atsushi Iwama
Organizer
The 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
