2023 Fiscal Year Annual Research Report
内因性免疫を軸としたウイルス性脳炎の解析と低侵襲性治療基盤の構築
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21K19498
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
加藤 哲久 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (40581187)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 単純ヘルペスウイルス / 抵抗性因子 / 回避機構 / 脳炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヘルペス脳炎(HSE)は、抗ウイルス剤の効果が限定的であり、さらなる治療法の確立が望まれている。脳内に侵入した単純ヘルペスウイルス(HSV)は、初期・獲得・内因性免疫を克服することで、HSEを引き起こす。我々は、TLR3経路を活性する抗体による初期免疫応答・サイトカインCXCL9による獲得免疫応答の増強が、マウスモデルにおけるHSEを阻害することを報告してきた(PMID: 30201994, PMID: 28891812)。そこで、本研究では、中枢神経系組織(CNS)における内因性免疫、すなわち宿主抵抗性因子とHSVによるその回避機構の解明、さらには一連の分子機構を標的としたHSEの阻害を試みた。
我々は、推定抗HSV-1因子であるPutative Restriction Factor for HSV infection(PRFH)と、分子メカニズムからPRFHとの拮抗が予想されるHSVがコードするConserved Herpesvirus Enzyme(CHE)に着目し、以下の結果を得た。(i) CHE酵素活性消失変異HSV(CHE-dead)を脳内接種したマウスは、野生型HSV接種時と比較し、マウスの致死率および脳内の子孫ウイルス産生量が有意に低下した。(ii) HSV感染マウスの脳において、PRFHのmRNAレベルが有意に上昇した。(iii) PRFH欠損により、CHE-dead感染マウスにおける致死率および子孫ウイルス産生量の低下が消失し、野生型HSVと同程度となった。(iv) CHEを阻害する低分子を発現するアデノ随伴ウイルス・ベクターは、野生型HSV脳内接種によるマウス致死率を有意に低下させた。なお、PRFH欠損により本表現系は消失した。一連の知見より、従来、その生物学的意義が曖昧であったCHEは、PRFHの回避因子であることが明らかとなった。
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[Journal Article] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies in vivo and neurovirulence.2023
Author(s)
A. Fukui, Y. Maruzuru, S. Ohno, M. Nobe, S. Iwata, K. Takeshima, N. Koyanagi, A. Kato, S. Kitazume, Y. Yamaguchi, Y. Kawaguchi.
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Journal Title
mBio
Volume: 14
Pages: e00992-23.
DOI
Open Access
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[Journal Article] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes.2023
Author(s)
Y. Kuchitsu, K. Mukai, R. Uematsu, Y. Takaada, A. Shinojima, R. Shindo, T. Shoji, S. Hamano, E. Ogawa, R. Sato, K. Miyake, A. Kato, Y. Kawaguchi, M. Nishitani-Isa, K. Izawa, R. Nishikomori, T. Yasumi, T. Suzuki, N. Dohmae, T. Uemura, G. N. Barber, H. Arai, S. Waguri, T. Taguchi.
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Journal Title
Nat. Cell Biol.
Volume: 25
Pages: 453-466.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] HSV-1宿主抵抗性因子に対する新規回避機構の解明とその応用2023
Author(s)
加藤哲久, 播磨勇人, 恒川雄二, 五十嵐学, 喜多村晃一, 若江亨祥, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 岡田尚巳, 村松正道, 川口寧
Organizer
第36回ヘルペスウイルス研究会
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[Presentation] Dual impacts of a glycan shield on the envelope glycoprotein B of HSV-1: evasion from human antibodies in vivo and neurovirulence2023
Author(s)
Ayano Fukui, Yuhei Maruzuru, Shiho Ohno, Moeka Nobe, Shuji Iwata, Kosuke Takeshima, Naoto Koyanagi, Akihisa Kato, Shinobu Kitazume, Yoshiki Yamaguchi, Yasushi Kawaguchi
Organizer
International Herpesvirus Workshop 2023
Int'l Joint Research
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[Presentation] 単純ヘルペスウイルス内因性免疫に対する新規回避機構の解明とヘルペス脳炎制御への応用2023
Author(s)
加藤哲久, 播磨勇人, 恒川雄二, 五十嵐学, 喜多村晃一, 若江亨祥, 竹島功高, 丸鶴雄平, 小栁直人, 岡田尚巳, 村松正道, 川口寧
Organizer
第70回日本ウイルス学会学術集会
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