Development of a new treatment of leukemia with the induction of the differentiation-initiating isoform of MEF2D by splicing manipulation

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K19505
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: HAYAKAWA FUMIHIKO 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (30402580)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2024-03-31
• Keywords: 分化誘導療法 / スプライシング / MEF2D / 白血病

Outline of Final Research Achievements

Two isoforms of MEF2D, MEF2Dα1 and MEF2Dα2, use α1 exon and α2 exon as exon 3, respectively. In the present study, we investigated whether inducing α2 switch to MEF2D fusion genes in ALL cells released the inhibition of PAX5 by MEF2D fusion protein and caused differentiation or death of ALL cells. M-Bα2 interacted with HDAC4 in cells. M-Bα1 and M-Bα2 similarly inhibited the transcriptional activity of PAX5. Furthermore, α2 switch of M-B did not affect the expression of the transcriptional target genes of PAX5, cell proliferation, or differentiation status in M-B-positive ALL cells. These findings indicate that therapeutic effect of α2 switch in MEF2D fusion-positive ALL cells is less to be expected.

Free Research Field

発癌の分子メカニズム

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、リンパ球分化障害を起こして白血病発症の原因となっていると考えられるMEF2D融合蛋白に対し、融合遺伝子のスプライシングに働きかけ、分化抑制型のアイソフォームから分化促進型のアイソフォームへの転換を誘導することで融合蛋白による分化障害を解消するという試みであった。目的とするアイソフォーム転換の誘導には成功したが、分化誘導型であると期待したアイソフォームには分化誘導能がなかった。アイソフォーム転換の誘導には成功しているので、別な融合遺伝子では分化誘導能を持つアイソフォームの誘導に成功する可能性はあり、新たながん治療開発に寄与する可能性がある。