2021 Fiscal Year Research-status Report
数的染色体異常による造血幹細胞制御とMDS発症機序の解析
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21K19512
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | トリソミー８ / 造血幹細胞 / 骨髄異形成症候群 / クロマチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨髄異形成症候群(MDS)は、造血幹細胞より発生して分化障害・造血不全状態になり、一部は急性骨髄性白血病(AML)に進展する高齢者に好発する予後不良ながんである。近年、70歳以上の健常高齢者にも、MDSと同様のドライバー遺伝子変異を持つクローン造血が報告され注目されている。こうしたクローン造血の一部が、MDS幹細胞の発生を経てMDS発症に至るが、その病態進展の仕組みは依然として不明である。一方、染色体異常ががんの発生と進展に深く関与することは古くから知られていた。MDSにおいても、トリソミー8やモノソミー7といった数的染色体異常が、MDSの発症や予後と密接に関連しており、診断・治療法選択のための重要な判断基準でもある。また、先天性のトリソミー8モザイク(T8M)は、Warkany症候群としても知られ、発達障害に加えて、MDSや白血病を高率に発症する。このようにトリソミー8は、MDSを発症させるが、その病態は8番染色体上の責任領域・遺伝子を含めて、MDS細胞のゲノム変異・遺伝子発現変動のみの解析では、MDS幹細胞の不均一性もあり明白ではなかった。また、MDS患者由来iPS細胞は報告されているが、iPS作製過程でエピゲノム変化は一度消失しており、分化誘導後に形質を再現できる保証はない。本研究では、鳥取大学の押村博士、香月博士が開発・実用化した人工染色体技術によって、ヒト8番染色体を導入したマウスES細胞から、+8キメラマウスの作製を試み成功した（熊本大学・荒木喜美博士の協力による）。このモデルを用いて、トリソミー8による造血幹細胞制御とMDS発症の機序を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
+8キメラマウスでの造血発生を確認したので、+8幹細胞の表現型と機能解析を実施した。OP9ストローマ細胞を用いたES細胞の培養系の分化誘導実験では、+8 ES細胞は血管内皮細胞と血球細胞への分化が障害された。また、胎児肝（造血細胞）を移植した+8生体モデルでも、+8造血細胞の分化障害が確認されたので、+8幹細胞のRNA-seqとATAC-seqを実施した。8番染色体だけでなく、8番染色体以外の遺伝子発現と、エンハンサー領域を含むクロマチン構造の変動を確認している。
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| Strategy for Future Research Activity |
+8生体モデルでも、+8造血細胞の分化障害が確認されたので、今後は、生体系におけるトリソミー8とドライバー遺伝子変異の協調によるMDS発症を確認する。また、そのMDS責任染色体領域・遺伝子制御破綻によるMDS発症の分子メカニズムを解析する。
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| Causes of Carryover |
研究の進捗に伴って、追加のエピゲノム解析、オミックス解析を次年度に予定した。このために次年度使用額が生じた。
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