2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of Neutron Capture Therapy using intra-nucleus Gadolinium delivery to refractory scirrhous carcinoma
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21K19520
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
柳衛 宏宣 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 客員研究員 (30212278)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 浩之 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (70216753)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | 中性子捕捉療法 / ガドリニウム化合物 / 157Gd-plex混和複合体 / 陽荷電リポソーム / ヒアルロン酸 / プロタミン / 膵臓癌 / 腫瘍内局所注入法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ガドリニウム中性子捕捉療法(GdNCT)は、ガドリニウム原子(Gadlinium;157Gd)と熱中性子との反応による粒子線療法である。157Gdは熱中性子と反応することにより、飛程1μmの高LET(Linear Energy Transfer)であるAuger電子と飛程数mmのガンマ線により細胞障害効果を生じさせる。このため157Gd化合物を腫瘍組織内に選択的に送達させることが必要である。
今回、我々は、遺伝子デリバリーに用いられている陽荷電リポソームに157Gd化合物を混和し、混和複合体(157Gd-plex)を形成させ、157Gd原子の腫瘍滞留後に熱中性子による抗腫瘍効果を確認できた。
157Gd化合物(Gadovist;MW:604.71)1.5mL 、ヒアルロン酸ナトリウム(0.2mL; 10mg/mL)とプロタミン(0.1mL; 20mg/mL)を混和させ30分静置後、Coatsome EL-Cに混和し、157Gd-plexを調整した。ヒト膵臓癌細胞株AsPC-1(5x105)をヌードマウス右下腿皮下に移植し腫瘍モデルを作成し、157Gd-plex 0.1mLを腫瘍内投与12時間後に、京都大学複合原子力科学研究所において熱中性子照射を行った(熱中性子フルーエンス:3x1012 n/cm2)。157Gd-plexの157Gd濃度は21600ppmであり、混和されたリポソーム径は200nmであった。熱中性子照射後、157Gd-plex局注群では非照射群と比較して1.4倍の抑制効果を認めた。157Gd-plex局注群はGadvist局注群と比較して、1.4倍の腫瘍増殖抑制効果の増強を認めた。157Gd-plexを調整することにより、腫瘍局所における157Gd原子の滞留性を高めることに成功した。
今後さらに至適照射時間及び投与量、癌細胞内送達性を検討していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
157Gd NCTを効率よく行うために、157Gd原子を癌細胞内にデリバリーする必要があり、本年度は、157Gd化合物(Gadovist)1.5mL 、ヒアルロン酸ナトリウム(0.2mL; 10mg/mL)とプロタミン(0.1mL; 20mg/mL)を混和させ、遺伝子デリバリーに用いられている陽荷電リポソームCoatsome EL-Cに混和し、157Gd-plex混和複合体を調整できた。ヒト膵臓癌細胞株AsPC-1皮下腫瘍モデルに対して、157Gd-plex 0.1mLを腫瘍内投与12時間後に、京都大学複合原子力科学研究所において熱中性子フルーエンス:3x1012 n/cm2の照射を行った。腫瘍増殖抑制効果に関しては、157Gd-plex局注群での照射群と非照射群と比較、および、照射群における157Gd-plex局注群とGadvist局注群との比較において、1.4倍程度の増強効果であったが、157GdNCTの効果を証明することができた。さらに、157Gd-plex混和複合体を調整することにより、腫瘍局所における157Gd原子の滞留性を高めることに成功した。
今後さらに至適照射時間及び投与量を検討し、治療効果を増強させることが可能と考えられ、作用機序についても、アポトーシスやオートファジーの関与について免疫染色法を用いて解析を進めていきたい。。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度には、① 陽荷電リポソーム以外の陽荷電ポリマーやアテロコラーゲンの複合体形成への応用を検討する、② 癌細胞内送達の効果増強を考え、3次外部刺激として、Electroporationや超音波刺激によるGdNCT腫瘍増殖抑制効果の検討を行う、③ 各種送達法を用いた腫瘍内局所注射による157Gd原子の細胞内送達を分析電顕にて確認する、④ 癌細胞障害機序としてのアポトーシスやオートファジーの機序の寄与度の解析を免疫染色にて行う、⑤ 臨床を見据えて、膵臓癌への超音波内視鏡を用いた穿刺法、肝臓癌への超音波穿刺法、等を実施できる応用動物モデルの検討を行う、を検討実施していきたい。
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| Causes of Carryover |
本年度においては、実験補助員の方の参加する計画で実験を予定しておりましたが、御家庭の事情で、実験に参加できませんでした。このため、本年度は実験経費を保持しつつ当該研究者のみで実験を進めました。また、実験補助員の方の謝金が発生せず、データ整理及び解析に使用するPCやデータ解析ソフトを購入するのを遅らせました。本年繰り越した研究費は、次年度において、PCやデータ解析ソフトの購入、分析電顕費用、抗体等の試薬購入費用、実験動物購入費用、中性子照射施設利用費用および論文投稿費用に使用したいと考えております。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Suppression of Tumor Growth in a Rabbit Hepatic Cancer Model by Boron Neutron Capture Therapy With Liposomal Boron Delivery Systems.2021
Author(s)
Yanagie H, Yanagawa M, Morishita Y, Shinohara A, Dewi N, Nonaka Y, Furuya Y, Mizumachi R, Murata Y, Nakamura H, Suzuki M, Sakurai Y, Tanaka H, Masunaga S, Ono K, Sugihara T, Nashimoto M, Yamauchi H, Ono M, Nakajima J, Takahashi H.
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Journal Title
In Vivo
Volume: 35
Pages: 3125-3135
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Application of Oxaliplatin Entrapped Stealth Liposome to Cancer Cell Cytotoxicity in Colon Cancer Model2021
Author(s)
Hironobu Yanagie, Atsuko Shinohara, Yasuyuki Morishita, Yasumasa Nonaka, Yoshitaka Furuya, Kazuo Maruyama, Ryo Suzuki, Masazumi Eriguchi, Jun Nakajima, Minoru Ono, and Hiroyuki Takahashi
Organizer
第59回日本癌治療学会学術集会
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[Presentation] Application of intra-tumoral injection of cationic polymers mixed with Gd compounds for Neutron Capture Therapy to pancreatic cancer model2021
Author(s)
Yanagie H, Yanagawa M, Xuan H, Yanagie Y, Morishita Y, Dewi N, Nonaka Y, Furuya Y, Matsukawa T, Kubota A, Suzuki M, Masunaga S, Sakurai Y, Tanaka H, Shinohara A, Nashimoto M, Sugihara T, Yamauchi H, Nakajima J, Ono M, and Takahashi H
Organizer
19th International Congess on Neutron Capture Therapy
Int'l Joint Research
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[Presentation] Tumor growth suppression by gadolinium-neutron capture therapy with intra-tumoral injection of gadolinium-liposome complex(Gd-plex) to pancreatic cancer model in vivo2021
Author(s)
Yoshiteru Yanagie, Hironobu Yanagie, Xuan Hou, Masashi Yanagawa, Tatsuya Ishikawa, Novriana Dewi, Yasuyuki Morishita, Changyuan Qin, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Shi-ichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Masayuki Nashimoto, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
Organizer
19th International Congess on Neutron Capture Therapy
Int'l Joint Research
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