2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of circulating cluster niche for hematogenous metastasis
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21K19535
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 雄太 熊本大学, 大学院先端科学研究部(工), 准教授 (70574341)
北村 裕介 熊本大学, 大学院先端科学研究部(工), 助教 (80433019)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | 血行性がん転移 / 腫瘍循環細胞 / CAFs / CTCクラスター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血行性がん転移に関する研究は長年にわたり行われてきたが、未だ転移を制御するまでに至っていない。これまでがん細胞に起こるEpithelial Mesenchymal Tansition (EMT)/ Mesenchymal Epithelial Tansition (MET)は転移巣形成に重要な特性変化として報告されてきた。しかし、がん細胞が血行性に転移するプロセスにおいて循環する血液内でシングルセル状態のがん細胞が生存し、転移臓器で増殖・コロニーを形成するのは極めて困難である。近年の知見では循環腫瘍細胞（Circulating Tumor Cells: CTCs）は血小板・マクロファージとクラスターを形成し、ホストの免疫や様々なストレスを回避していることが示唆されているが、CTCsを包み込むクラスターニッチの本質的意義は明らかになっていない。
本研究の目的は、独自に開発したアプタマー修飾フィルターを用いて、循環血液中のCTCクラスターを捕捉しクラスターニッチの全貌を明らかにすることである。まず蛍光標識したマウス胃がん細胞(DT-p53KO-KRASm-IB-LUC)を用いた胃壁への同所移植により肝・肺転移を形成する血行性転移マウスモデルを構築した。血行性転移を有するマウスの循環血液からマイクロフィルターを用いてCTCクラスターを捕捉した結果、クラスター数と血行性転移の有無には有意な相関関係を認めた。また、腫瘍細胞のみで形成されるクラスター（homotypic cluster）だけでなく、FAP陽性のcirculating Cancer-Associated Fibroblasts (cCAFs）と腫瘍細胞により形成されたクラスター（heterotypic cluster）の存在も確認しており、血行性転移形成に重要な働きをすることが示唆された。血小板存在下でのCAFsと癌細胞のクラスター形成について検証をおこなった結果、血小板の存在により有意にクラスター形成を促進した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定であった、血行性がん転移モデルの安定的な作製およびマイクロフィルターでのCTCs捕捉実験も順調に進んでいる。血小板およびCAFsを含めてheterotypic clusterの存在も確認し、今後はその存在意義についての検証をおこなっていく段階である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、生体レベルで血小板・CAFs・癌細胞によるクラスターが血行性転移に与える影響を検証するために、構築した血行性がん転移マウスモデルに対して、血小板に対する中和抗体を投与し、マイクロフィルターを用いたCTCクラスターの評価および、遠隔転移の抑制効果について検証をおこなっていく予定である。
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| Causes of Carryover |
予定していたより旅費と物品費の使用額が少なかったため。次年度に合算して使用できる見込み。
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[Journal Article] Metabolic shift to serine biosynthesis through 3-PG accumulation and PHGDH induction promotes tumor growth in pancreatic cancer2021
Author(s)
Itoyama R, Yasuda-Yoshihara N, Kitamura F, Yasuda T, Bu L, Yonemura A, Uchihara T, Arima K, Hu X, Jun Z, Okamoto Y, Akiyama T, Yamashita K, Nakao Y, Yusa T, Kitano Y, Higashi T, Miyata T, Imai K, Hayashi H, Yamashita YI, Mikawa T, Kondoh H, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 523
Pages: 29～42
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Assessment of the Diagnostic Efficiency of a Liquid Biopsy Assay for Early Detection of Gastric Cancer2021
Author(s)
Izumi D, Zhu Z, Chen Y, Toden S, Huo X, Kanda M, Ishimoto T, Gu D, Tan M, Kodera Y, Baba H, Li W, Chen J, Wang X, Goel A
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Journal Title
JAMA Network Open
Volume: 4
Pages: 2121129～2121129
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Inflammation-driven senescence-associated secretory phenotype in cancer-associated fibroblasts enhances peritoneal dissemination2021
Author(s)
Yasuda T, Koiwa M, Yonemura A, Miyake K, Kariya R, Kubota S, Yokomizo-Nakano T, Yasuda-Yoshihara N, Uchihara T, Itoyama R, Bu L, Fu L, Arima K, Izumi D, Iwagami S, Eto K, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Ohguchi H, Okada S, Matsusaki K, Sashida G, Takahashi A, Tan P, Baba H, Ishimoto T
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 34
Pages: 108779～108779
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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