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2022 Fiscal Year Annual Research Report

軟骨細胞内Ca2+を通じた新規骨伸長促進法と骨系統疾患治療法の探索

Research Project

Project/Area Number 21K19565
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

市村 敦彦  京都大学, 薬学研究科, 助教 (10609209)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 植田 洋平  京都大学, 医学研究科, 特定助教 (30848213)
井貫 晋輔  京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70736272)
Project Period (FY) 2021-07-09 – 2023-03-31
Keywords細胞内カルシウム / 軟骨細胞 / イオンチャネル / C型ナトリウム利尿ペプチド
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)が細胞内Ca2+を介して生理機能を発揮する分子機序を明らかにするとともに、解明した分子機序に基づいてCNPシグ ナル経路を活性化出来る新規化合物やCNP改変ペプ チドを探索し、軟骨細胞内Ca2+制御機構を利用した軟骨伸長進薬を開発することを目的としている。
本年度は、スクリーニングおよびCNPのシグナル経路の理解に基づいた戦略的な探索によって、目的を満たす低分子化合物軍を特定することに成功した。具体的には、cGMPを分解するホスホジエステラーゼ(PDE)のうちでもPDE3が軟骨細胞におけるcGMP分解に主として寄与していることを見出した。PDE3阻害薬はすでに抗血小板薬などとして臨床で使用されているため、最も一般的と思われる化合物からシロスタゾールを選択して詳細に薬理作用を検討した。その結果、シロスタゾールの処置によって軟骨細胞内Ca2+シグナルが活性化することを見出した。詳細な分子薬理学的解析から、シロスタゾールはCNPが活性化する軟骨細胞内Ca2+シグナル経路を活性化することをほぼ解明した。さらに、生理活性を調べる実験を実施した。具体的には、器官培養軟骨に対してシロスタゾールを処置し、骨の長さに対する影響を調べた。その結果、シロスタゾールはTRPM7の発現依存的に骨を伸ばす作用を発揮することを見出した。また、シロスタゾール以外の複数のPDE3阻害薬についても同様の薬理活性があることを明らかとした。これらの一連の解析結果から、PDE3阻害薬の骨系統疾患治療薬へのリポジショニングが示唆された。以上の成果に基づき特許を申請した。

  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Atypical cell death in the growth plate chondrocytes of Tric-b-knockout mice.2023

    • Author(s)
      Atsuhiko Ichimura, Yuu Miyazaki, Hiroki Nagatomo, Masato Tomizawa, Takaaki Kawabe, Nobuhisa Nakajima, Naoki Okamoto, Shinji Komazaki, Sho Kakizawa, Miyuki Nishi, Hiroshi Takeshima
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1101/2023.02.28.530410

    • Open Access
  • [Presentation] 成長板軟骨細胞におけるホスホジエステラーゼ3(PDE3)の阻害は細胞内Ca2+シグナル経路を活性化し骨伸長を促進する2023

    • Author(s)
      川邊 隆彰, 市村 敦彦, 安江 智生, 竹島 浩
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] Tric-b遺伝子欠損は成長板軟骨細胞において非典型的な細胞死を引き起こす2023

    • Author(s)
      長友 宏樹, 市村 敦彦, 川邊 隆彰, 中嶋 将久, 安江 智生, 竹島 浩
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] C 型ナトリウム利尿ペプチドによる軟骨細胞内 Ca2+シグナルの活性化と骨伸長促進作用: 分子機序に基づく小児骨系統疾患に対する創薬戦略2022

    • Author(s)
      市村 敦彦
    • Organizer
      「子どもの薬を創る会」第5回セミナー
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 骨伸長促進剤2023

    • Inventor(s)
      市村敦彦、竹島浩
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人京都大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2023-026255

URL: 

Published: 2023-12-25  

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