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2022 Fiscal Year Research-status Report

Development of a new drug for periodontal regeneration based on the activation of neural crest cells

Research Project

Project/Area Number 21K19608
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

友清 淳  九州大学, 大学病院, 講師 (20507777)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 前田 英史  九州大学, 歯学研究院, 教授 (10284514)
和田 尚久  九州大学, 大学病院, 教授 (60380466)
杉井 英樹  九州大学, 歯学研究院, 助教 (80802280)
吉田 晋一郎  九州大学, 大学病院, 助教 (30778866)
小幡 純子  九州大学, 歯学研究院, 助教 (70759448)
糸山 知宏  九州大学, 大学病院, 助教 (50884433)
小野 太雅  九州大学, 大学病院, 助教 (90884734)
Project Period (FY) 2021-07-09 – 2024-03-31
Keywords歯周組織再生 / 神経堤細胞 / iPS細胞 / WNT signaling / 低分子化合物
Outline of Annual Research Achievements

幹細胞は組織の再生に重要な役割を示すことは以前から知られているが、その数は極めて少量である。申請者らは、歯根膜組織に存在する幹細胞の一つ、神経堤細胞(NC)を賦活化し歯
根膜幹細胞(PDLSC)へと分化させ、歯根膜組織内のPDLSC数を増加させることで、歯周組織の再生を誘導するという、新しい歯周組織再生療法の開発を目指している。
これまでに申請者らは、低分子化合物スクリーニングを行い、HXCと同様にNCからPDLSCへの分化を促進する化合物の同定を試みた。スクリーニングの結果から、PDLSCのマーカーであるCOL1, FBN1, OPG, POSTNのうち、4種類の発現を上昇させるものを4化合物、3種類の発現を上昇させるものを3化合物同定した。さらに、PDLSCのマーカーとして、上述の4種類に加え、PLAP1, SCX, TNMD,SMAの発現に関しても検証を行った。その結果、これらの候補化合物の中には、新たな4遺伝子発現も上昇させるものが含まれていた。低分子化合物を創薬へと応用する場合には、目的とする薬効以外の副作用を排除することが望ましいため、標的とする因子をシグナル伝達機構のなるべく下流に設定することが望ましい。そこで、これらの化合物の中から、WNTシグナルの下流を標的とするものを選択し、効果を検証した。その結果、転写因子Aを標的とする低分子化合物3種類を使用し、いずれの化合物を使用した場合においてもNCのPDLSC分化を促進できることが明らかとなった。これらの結果から、転写因子Aを標的とすることで、効率よくNCをPDLSCへと分化誘導できる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通り、HXCと類似の働きを示す164化合物を、神経堤細胞株であるSK-N-SHへと添加し、一定期間培養後に、COL1, FBN1, OPG, POSTNのPDLSCマーカー発現について解析を行った。その結果、4種類の発現を上昇させるものを4化合物、3種類の発現を上昇させるものを3化合物同定した。これらの化合物の標的を分析し、WNTシグナルの中で、転写因子Aを抑制することでSK-N-SHの歯根膜幹細胞分化が促進できることを明らかにした。またsiRNAにて転写因子Aをノックダウンすることによっても、SK-N-SHの歯根膜幹細胞分化を促進できることを明らかにした。

Strategy for Future Research Activity

転写因子Aを標的とする3化合物においては、SK-N-SHと培養を行っても細胞死は確認されなかったことから、毒性は低いと考えられる。一方で、in vivoでの毒性は不明であるため、次年度にin vivoでの毒性試験を行う計画である。また次年度は、歯周病動物実験モデルを用いた、転写因子Aを標的とする3化合物の歯周組織再生能の評価を計画している。

Causes of Carryover

低分子化合物が低濃度でも高い効果が得られたため、追加で購入する数量が少なくなった。分化誘導の評価に使用する抗体は、他の実験に使用するものを転用できたため、必要最小限の量の購入で対応することができた。

  • Research Products

    (11 results)

All 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Current Application of iPS Cells in the Dental Tissue Regeneration2022

    • Author(s)
      Hamano Sayuri、Sugiura Risa、Yamashita Daiki、Tomokiyo Atsushi、Hasegawa Daigaku、Maeda Hidefumi
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 10 Pages: 3269~3269

    • DOI

      10.3390/biomedicines10123269

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decorin Promotes Osteoblastic Differentiation of Human Periodontal Ligament Stem Cells2022

    • Author(s)
      Adachi Orie、Sugii Hideki、Itoyama Tomohiro、Fujino Shoko、Kaneko Hiroshi、Tomokiyo Atsushi、Hamano Sayuri、Hasegawa Daigaku、Obata Junko、Yoshida Shinichiro、Kadowaki Masataka、Sugiura Risa、Albougha Mhd Safwan、Maeda Hidefumi
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 27 Pages: 8224~8224

    • DOI

      10.3390/molecules27238224

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of M1/M2 Macrophage Polarization in Reparative Dentin Formation2022

    • Author(s)
      Kadowaki Masataka、Yoshida Shinichiro、Itoyama Tomohiro、Tomokiyo Atsushi、Hamano Sayuri、Hasegawa Daigaku、Sugii Hideki、Kaneko Hiroshi、Sugiura Risa、Maeda Hidefumi
    • Journal Title

      Life

      Volume: 12 Pages: 1812~1812

    • DOI

      10.3390/life12111812

  • [Journal Article] PAX9 Is Involved in Periodontal Ligament Stem Cell-like Differentiation of Human-Induced Pluripotent Stem Cells by Regulating Extracellular Matrix2022

    • Author(s)
      Sugiura Risa、Hamano Sayuri、Tomokiyo Atsushi、Hasegawa Daigaku、Yoshida Shinichiro、Sugii Hideki、Fujino Shoko、Adachi Orie、Kadowaki Masataka、Yamashita Daiki、Maeda Hidefumi
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 10 Pages: 2366~2366

    • DOI

      10.3390/biomedicines10102366

  • [Journal Article] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling promotes osteoblastic differentiation of periodontal ligament stem cells and induces regeneration of periodontal tissues2022

    • Author(s)
      Kaneko Hiroshi、Hasegawa Daigaku、Itoyama Tomohiro、Yoshida Shinichiro、Tomokiyo Atsushi、Hamano Sayuri、Sugii Hideki、Maeda Hidefumi
    • Journal Title

      Archives of Oral Biology

      Volume: 134 Pages: 105323~105323

    • DOI

      10.1016/j.archoralbio.2021.105323

  • [Presentation] フェノール系貼薬剤はケイ酸カルシウムの体積増加を介して硬化後のWhite Mineral Trioxide Aggregateの崩壊を誘導し封鎖性を低下させる.2022

    • Author(s)
      友清 淳, 山下 梢, 小野 太雅, 一法師 啓太, M Anas Alhasan, 濱野 さゆり, 長谷川 大学, 杉井 英樹, 前田 英史.
    • Organizer
      第157回日本歯科保存学会秋季学術大会.
  • [Presentation] Hyaluronic Acid Promotes the Differentiation of Human Neural Crest-like Cells into Periodontal Ligament Stem-like Cells.2022

    • Author(s)
      M Anas Alhasan, Atushi Tomokiyo, Taiga Ono , Keita Ippoushi , Kozue Yamashita , Sayuri Hamano , Daigaku Hasegawa, Hideki Sugii , Hidefumi Maeda.
    • Organizer
      第157回日本歯科保存学会秋季学術大会.
  • [Presentation] Exosome derived human periodontal ligament stem cells promote bone formation of rat calvarial bone defects.2022

    • Author(s)
      Mhd Safwan Albougha, Hideki Sugii, Orie Adachi, Atsushi Tomokiyo, Sayuri Hamano, Daigaku Hasegawa, Junko Obata, Shinichiro Yoshida, Tomohiro Itoyama, Shoko Fujino, Hiroshi Kaneko, Hidefumi Maeda.
    • Organizer
      第156回日本歯科保存学会春季学術大会
  • [Presentation] Fibrillin-2がiPS細胞の歯根膜幹細胞様細胞への分化誘導に及ぼす影響について.2022

    • Author(s)
      濱野 さゆり、杉浦 梨紗、山下 大輝、友清 淳、杉井 英樹、吉田 晋一郎、糸山 知宏、前田 英史
    • Organizer
      第21回日本再生医療学会総会
  • [Presentation] iPS細胞から歯根膜幹細胞様細胞への分化誘導能を有する候補因子の同定.2022

    • Author(s)
      杉浦梨紗、濱野さゆり、友清淳、長谷川大学、吉田晋一郎、杉井英樹、山下大輝、前田英史.
    • Organizer
      第21回日本再生医療学会総会
  • [Book] エンドドンティクス 第6版.2022

    • Author(s)
      前田英史、友清淳
    • Total Pages
      283
    • Publisher
      永末書店

URL: 

Published: 2023-12-25  

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