2021 Fiscal Year Research-status Report
How does fructose affect on carcinogenesis and its progression?
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21K19640
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
村田 真理子 三重大学, 医学系研究科, 教授 (10171141)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
翠川 薫 鈴鹿大学, こども教育学部, 教授 (20393366)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 果糖 / 解糖系 / 発がん / 活性酸素 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、果糖の消費は世界で激増し、高果糖コーンシロップを使用した加工食品による糖質の過剰摂取は、生活習慣病の原因となる。糖尿病や肥満、糖の過剰摂取により発がんリスクが高まるという疫学研究や、果糖の摂取量が多い群で肥満や糖尿病とは独立して大腸癌リスクが増大するという報告がある。本研究では、果糖およびその代謝物による解糖系の活性化を介した発がんへの関与を明らかにすることを目指す。細胞内代謝の変化は、腫瘍の増殖や生存に寄与している可能性がある。グルコーストランスポーター（GLUT）の発現増加は、がんを促進する上で重要な役割を担う。GLUT5は果糖の利用を調節し、その過剰発現はいくつかの癌において予後不良と関連している。しかし、その機序はまだ十分に理解されていない。我々は、ヒト胆管がん（CCA）において、正常肝組織や胆管細胞株と比較してGLUT5の発現が増加していることを明らかにした。GLUT5が高発現している細胞は、特に果糖添加培地において、細胞増殖およびATP産生の割合が増加していた。一方、GLUT5をsiRNAで抑制すると、細胞増殖、ATP産生、細胞遊走・浸潤が低下し、上皮間葉転換が減少した。また、ヌードマウス皮下への移植モデルにおいて、果糖摂取は腫瘍の成長を促進し、GLUT5阻害で成長を抑制したことから、GLUT5の発現低下によるがん抑制効果が明らかになった。さらに、果糖分解-Warburg効果の代謝経路において、ケトヘキソキナーゼ、アルドラーゼBなどの相対的下流遺伝子の発現レベルがGLUT5発現依存性に変化していることが確認された。これらの知見は、GLUT5が代謝調節を介したCCA治療アプローチのターゲットとなる可能性を示している(Genes and Diseases, 2022, in press)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヌードマウス皮下への移植モデルにおいて、果糖摂取が腫瘍の成長を促進することを明らかにし、GLUT5の抑制が腫瘍縮小に寄与することを示した。GLUT5が代謝調節を介したがん治療の標的となる可能性を示し、この研究成果は国際学術雑誌に受理され、研究はおおむね順調に進捗していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
果糖独自の機構として、果糖の高い酸化力による活性酸素の生成に着目し、果糖の発がんへの関与を明らかにすることを目指す。
（1）果糖によるDNA損傷性の解析
a)がん関連遺伝子の変異のホットスポット配列を含む単離DNAの5'末端をラジオアイソトープでラベル化し、果糖を含む糖類のDNA損傷性を解析する。また、Maxam-Gilbert法を応用して損傷塩基が変異のホットスポットにおける損傷かを検討する。
b) 牛胸腺DNAを用いて、上記aと同様の条件で反応し酸化的DNA損傷の指標である8-OHdGを電気化学検出器付きHPLCで定量する。
（2）ヒト培養細胞における果糖のDNA損傷性解析：a)ヒト培養細胞（がん細胞（胆管癌、乳癌、上咽頭癌、等）と対照となる不死化正常細胞）を果糖やブドウ糖を添加し一定期間培養する。細胞よりDNAを抽出し、上記1b)と同様に8-OHdGを電気化学検出器付きHPLCで定量する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウィルス感染症の流行拡大により、成果発表に予定していた旅費が支出されなかったため。消耗品の購入や成果発表に使用する予定である。
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