Identification of novel factors mediating the effects of environmental enrichment in the absence of voluntary exercise on psychiatric disorders

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19714
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 吾郷 由希夫 広島大学, 医系科学研究科(歯), 教授 (50403027)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: 環境強化 / 精神疾患 / 運動 / マウス / 樹状突起スパイン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、豊かな環境飼育といった環境強化による疾患発症の抑制効果に関わる因子の解析を、複数の異なる環境による差異を利用して進め、精神疾患の予防あるいは克服のための新たな方法論の構築と候補分子の同定を目指してきた。我々は、統合失調症やうつ病、心的外傷後ストレス障害のリスク因子である神経ペプチドPACAP（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide）の遺伝子欠損マウスの解析を進め、本マウスの示す行動学的異常や海馬神経新生の障害、神経細胞のスパイン密度の低下などの神経形態学的異常が、幼少期の生育環境により大きく影響を受けることを明らかにした。そのなかで、幼若期の環境強化飼育により、PACAP遺伝子欠損マウスの情動行動異常や認知機能障害が発症しないことを見いだしたが、同期間、飼育ケージ内に輪回し車（running wheel）を入れることによる自発的運動の促進だけでは効果がみられなかった。一方、輪回し車を含まない豊かな環境負荷によって、通常の環境強化と同程度の病態発症予防効果が得られた。このメカニズムの解明のため、網羅的遺伝子発現解析を実施し、いくつかの候補因子について再現性を検討した結果、輪回し車を設置した環境と比較して、豊かな環境飼育による転写因子NPAS4ならびにEGR2の発現増加が認められた。また、PACAP遺伝子欠損マウスの海馬CA1領域において、スパイン密度が低下しており、この低下は輪回し車を設置した環境では影響を受けず、豊かな環境飼育および輪回し車を含まない豊かな環境飼育により抑制されることを明らかにした。このことは、環境強化による異常行動発現の抑制が、海馬樹状突起スパイン密度低下の改善と相関することを示しており、今後、スパインの制御機構に関わる分子に着目した解析が必要になると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Roles of the monoaminergic system in the antidepressant effects of ketamine and its metabolites (2023)
  • Author(s): Ago Y, Yokoyama R, Asano S, Hashimoto H
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 223 Pages: 109313
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vasoactive intestinal peptide receptor 2 signaling promotes breast cancer cell proliferation by enhancing the ERK pathway (2023)
  • Author(s): Asano S, Ono A, Sakamoto K, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Tanimoto K, Hashimoto H, Ago Y
  • Journal Title: Peptides Volume: 161 Pages: 170940
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2023.170940
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] メスマウスを用いたうつ様行動の新しい評価法 (2023)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 浅野智志
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 158 Pages: 35-38
  • DOI: 10.1254/fpj.22101
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal exposure to valproic acid causes allodynia associated with spinal microglial activation (2022)
  • Author(s): Imado E, Samnang S, Abawa AR, Tahara T, Kochi T, Huynh TNB, Asano S, Hasebe S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Kotake Y, Irifune M, Tsuga K, Takuma K, Morioka N, Kiguchi N, Ago Y
  • Journal Title: Neurochemistry International Volume: 160 Pages: 105415
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105415
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vasoactive intestinal peptide?VIPR2 signaling regulates tumor cell migration (2022)
  • Author(s): Asano S, Yamasaka M, Ozasa K, Sakamoto K, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Hashimoto H, Waschek JA, Ago Y
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 12 Pages: 852358
  • DOI: 10.3389/fonc.2022.852358
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] AlphaFold version 2.0 elucidates the binding mechanism between VIPR2 and KS-133, and reveals an S-S bond (Cys25-Cys192) formation of functional significance for VIPR2 (2022)
  • Author(s): Sakamoto K, Asano S, Ago Y, Hirokawa T
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 636 Pages: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.10.071
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト染色体3q29領域欠失を導入した自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動異常はオキシトシンの投与により回復する (2023)
  • Author(s): 竹本智哉, 馬場優志, 北川航平, 永安一樹, 勢力 薫，早田敦子, 笠井淳司, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 橋本亮太, 橋本 均, 中澤敬信
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] Activation of the rostral agranular insular cortex is involved in the antidepressant actions of arketamine (2022)
  • Author(s): Yukio Ago, Rei Yokoyama, Atsushi Kasai, Masato Tanuma, Misuzu Hayashida, Yuto Shimazaki, Momoko Higuchi, Hisato Igarashi, Kaoru Seiriki, Shun Yamaguchi, Takanobu Nakazawa, Kenji Hashimoto, Hitoshi Hashimoto
  • Organizer: The 61st Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology (ACNP)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Agranular insular cortex mediates the antidepressant actions of arketamine (2022)
  • Author(s): Rei Yokoyama, Yukio Ago, Atsushi Kasai, Masato Tanuma, Misuzu Hayashida, Yuto Shimazaki, Momoko Higuchi, Hisato Igarashi, Kaoru Seiriki, Shun Yamaguchi, Takanobu Nakazawa, Kenji Hashimoto, Hitoshi Hashimoto
  • Organizer: The 51st Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intranasal oxytocin administration suppresses social contact-induced neural activity in a POGZ-Q1038R mutant mouse model of autism spectrum disorder (2022)
  • Author(s): Kohei Kitagawa, Masayuki Baba, Tomoya Takemoto, Masato Tanuma, Misuzu Hayashida, Shun Yamaguchi, Yukio Ago, Kaoru Seiriki, Atsuko Hayata-Takano, Kazuhiro Takuma, Atsushi Kasai, Hitoshi Hashimoto, Takanobu Nakazawa
  • Organizer: The 51st Annual Meeting of the Society for Neuroscience (Neuroscience 2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 自閉スペクトラム症の新しい治療戦略：社会性障害の回復機構における脳部位特異的オピオイドシステムバランスの役割 (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会・第43回日本臨床薬理学会学術総会 合同大会
  • Invited
• [Presentation] 自閉スペクトラム症の病態基盤解明と創薬を目指して (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫
  • Organizer: 第39回日本障害者歯科学会
  • Invited
• [Presentation] Abnormal pain sensitivity associated with spinal microglial activation in a prenatal valproic acid-induced mouse model of autism (2022)
  • Author(s): Eiji Imado, Sun Samnang, Abrar Rizal Abawa, Satoshi Asano, Kazuhiro Tsuga, Masahiro Irifune, Yukio Ago
  • Organizer: 第55回広島大学歯学会総会
• [Presentation] マウス胎生期のバルプロ酸曝露は脊髄でのミクログリアの増殖とアロディニアを引き起こす (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 今戸瑛二, Samnang Sun, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 田熊一敞, 木口倫一, 浅野智志
  • Organizer: Neuro2022 (第45回日本神経科学大会・第65回日本神経化学会大会・第32回日本神経回路学会大会 合同大会)
• [Presentation] Possible role of histone deacetylase inhibition in tactile hypersensitivity in a mouse model of autism spectrum disorder (2022)
  • Author(s): Samnang Sun, Eiji Imado, Tran Ngoc Bao Huynh, Yoki Nakamura, Kazue Hisaoka-Nakashima, Norimitsu Morioka, Norikazu Kiguchi, Satoshi Asano, Yukio Ago
  • Organizer: 第37回創薬・薬理フォーラム岡山
• [Presentation] 自閉スペクトラム症モデルマウスにおける持続的なアロディニアの発現と脊髄内ミクログリア活性化の関与 (2022)
  • Author(s): 今戸瑛二, 入舩正浩, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第50回日本歯科麻酔学会総会・学術集会
• [Presentation] 鎮痛作用を示さない低用量μオピオイド受容体アゴニストは自閉スペクトラム症モデルマウスの社会性行動障害を改善する (2022)
  • Author(s): 吾郷由希夫, 内藤 恵, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 大波壮一郎, 小川公一, 中邨篤史, 河内貴弘, 今戸瑛二, 田原 孟, 浅野智志, 古 武弥一郎, 田熊一敞, 橋本 均
  • Organizer: 第44回日本生物学的精神医学会年会、第32回日本臨床精神神経薬理学会年会、第52回日本神経精神薬理学会年会、第6回日本精神薬学会総 会・学術集会 4学会合同年会（BPCNPNPPP4学会合同年会）
• [Presentation] 胎生期のヒストン脱アセチル化酵素阻害は脊髄ミクログリアの活性化と機械的アロディニアを引き起こす (2022)
  • Author(s): 今戸瑛二, Sun Samnang, Huynh Ngoc Bao Tran, 中村庸輝, 中島一恵, 森岡徳光, 木口倫一, 浅野智志, 吾郷由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] TRPV1アンタゴニストAMG517は胎生期バルプロ酸投与誘発の自閉症モデルマウスにおいて痛覚感受性の異常と社会性行動障害を改善する (2022)
  • Author(s): 田原 孟, 今戸瑛二, 川瀬啓生, 樋口桃子, 山川英訓, 小川公一, 古武弥一郎, 田熊一敞, 橋本 均, 浅野智志, 吾郷 由希夫
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] アールケタミンの抗うつ作用発現には島皮質が関与する (2022)
  • Author(s): 横山 玲, 吾郷由希夫, 笠井淳司, 田沼将人, 林田美鈴, 島﨑雄人, 樋口桃子, 五十嵐久人, 勢力 薫, 山口 瞬, 中澤敬信, 橋本謙二, 橋 本 均
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Remarks] 広島大学歯学部細胞分子薬理学
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/dent/research/lab/dentistry/Cellular_and_Molecular_Pharmacology
• [Remarks] 広島大学研究者総覧
  • URL: https://seeds.office.hiroshima-u.ac.jp/profile/ja.a6cd938e58eb0f72520e17560c007669.html