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2021 Fiscal Year Research-status Report

Developmental neurotoxicity of pesticides based on the transgenerational inheritance and localized neural progenitor and glial cells activity

Research Project

Project/Area Number 21K19846
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

星 信彦  神戸大学, 農学研究科, 教授 (10209223)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 横山 俊史  神戸大学, 農学研究科, 助教 (10380156)
杉尾 翔太  名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (30825344)
池中 良徳  北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (40543509)
平野 哲史  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (70804590)
Project Period (FY) 2021-07-09 – 2024-03-31
Keywords農薬 / 発達神経毒性 / ミクログリア / 継世代影響 / 二光子顕微鏡 / APO(有限発現経路) / ネオニコチノイド / 食殺・育子放棄
Outline of Annual Research Achievements

C57BL/6Nマウスに妊娠1.5日目から生後3週齢までクロチアニジン(CLO)を65 mg/kg/dayの濃度(農薬評価書における無毒性量を参考)で給水ゲルを用いて自由摂取させた.対照群または投与群同士であるF1の雌雄を交配させてF2を作製し,同様にF2の雌雄を交配させてF3を作製し,各種解析を行った.その結果,投与群F1世代の3週齢において卵巣の矮小化が認められ,それはCLOのエストロゲン関連経路活性化に起因することが示唆された.投与群F1,F2世代で抗酸化酵素GPx4の陽性強度が減少した.17OHPは,F1,F3世代10週齢では減少し,F3世代3週齢では増加した.また,世代を重ねるごとに投与群で食殺および育子放棄が増加した.F1・F2世代ではオキシトシン・プロラクチンの減少に加え,F2世代ではF1世代の不十分な養育も加重されたと推測された.網羅的遺伝子解析の結果,F1・F2世代においてCyp19a1,InhβAおよびPgrの発現が増減した.F1世代の3週齢に関しては,上記3種の遺伝子発現の増加,かつ,GPx4活性が減少したことから,CLOが酸化ストレスを誘発したことが要因と考えられた.ホルモン定量解析および遺伝子発現解析において,CLOに対する反応性は3週齢と10週齢とで異なること,ならびにCLOの胎子・授乳期曝露が雌マウスにおいて継世代影響を及ぼすことが明らかになった.また.本研究の知見に基づき,CLOのAOPを初めて明らかにした(doi: 10.1292/jvms.21-0014).「①神経行動学的影響」及び「②二光子顕微鏡を用いた生体蛍光イメージング」については以下を参照のこと.
①doi: 10.1292/jvms.20-0721,②doi: 10.1292/jvms.22-0013,doi: 10.1038/s41598-022-09038-7

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

設定した本年度の研究実施計画を概ね完了することができた.
理由
当初計画通り,「なぜ継世代影響が起こるのか,そのメカニズムを科学的に明らかにする」事を目的に,農薬の事例としてネオニコチノイド系農薬のクロチアニジンを胎子期曝露させる系で,①雌性生殖器への継世代影響とAOP,ならびに②胎子・授乳期曝露による神経行動学的影響,を評価するための基盤データを取得するための基盤設備を整えることが出来た.その結果,3本の論文が受理・掲載された.

Strategy for Future Research Activity

ネオニコチノイド系農薬(NN)について,継世代影響に着目してF3世代までの動物モデルを作製し,生体マウスの覚醒下で脳の様々な細胞を可視化することができる二光子顕微鏡や,マイクロCT・PET-CT等を用いて脳機能を検証する(フィジオーム解析)(2021-22年).また,組織細胞レベルでの神経細胞の興奮性等の検証を行う(シグナル伝達解析).さらには,これまでほとんど検証されてこなかった,親化合物やその代謝産物の定量的検証(メタボローム解析)から,哺乳動物へのAOP (Adverse Outcome Pathway 有害性発現経路)を明らかにする(2022-23年).

Causes of Carryover

コロナ禍の影響もあり,動物実験が遅れ,次世代シークエンサーによる腸内細菌叢解析やメタボローム解析が年度内決算に間に合わなかった事が大きい.しかしながら,腸内細菌叢解析は4月半ばに終わり,費用請求も進めている.他の解析も順調に進行中である.

  • Research Products

    (35 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 11 results) Presentation (21 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Histological study of diurnal changes in bacterial settlement in the rat alimentary tract2022

    • Author(s)
      Sakata Nanami、Mantani Youhei、Nakanishi Satoki、Morishita Rinako、Yokoyama Toshifumi、Hoshi Nobuhiko
    • Journal Title

      Cell and Tissue Research

      Volume: 389 Pages: 71~83

    • DOI

      10.1007/s00441-022-03626-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Elucidation of the neurological effects of clothianidin exposure at the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) using two-photon microscopy <i>in vivo</i> imaging2022

    • Author(s)
      NISHI Misaki、SUGIO Shouta、HIRANO Tetsushi、KATO Daisuke、WAKE Hiroaki、SHODA Asuka、MURATA Midori、IKENAKA Yoshinori、TABUCHI Yoshiaki、MANTANI Youhei、YOKOYAMA Toshifumi、HOSHI Nobuhiko
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 84 Pages: 585~592

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0013

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ca2+ imaging with two-photon microscopy to detect the disruption of brain function in mice administered neonicotinoid insecticides2022

    • Author(s)
      Hirai Anri、Sugio Shouta、Nimako Collins、Nakayama Shouta M. M.、Kato Keisuke、Takahashi Keisuke、Arizono Koji、Hirano Tetsushi、Hoshi Nobuhiko、Fujioka Kazutoshi、Taira Kumiko、Ishizuka Mayumi、Wake Hiroaki、Ikenaka Yoshinori
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 5114-5124

    • DOI

      10.1038/s41598-022-09038-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of <i>in utero</i> and lactational exposure to the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) dose of the neonicotinoid clothianidin on the reproductive organs of female mice2021

    • Author(s)
      KITAUCHI Sayaka、MAEDA Mizuki、HIRANO Tetsushi、IKENAKA Yoshinori、NISHI Misaki、SHODA Asuka、MURATA Midori、MANTANI Youhei、YOKOYAMA Toshifumi、TABUCHI Yoshiaki、HOSHI Nobuhiko
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Pages: 746~753

    • DOI

      10.1292/jvms.21-0014

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fetal and lactational exposure to the no-observed-adverse-effect level (NOAEL) dose of the neonicotinoid pesticide clothianidin inhibits neurogenesis and induces different behavioral abnormalities at the developmental stages in male mice2021

    • Author(s)
      MAEDA Mizuki、KITAUCHI Sayaka、HIRANO Tetsushi、IKENAKA Yoshinori、NISHI Misaki、SHODA Asuka、MURATA Midori、MANTANI Youhei、TABUCHI Yoshiaki、YOKOYAMA Toshifumi、HOSHI Nobuhiko
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Pages: 542~548

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0721

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neurotoxicity of a pyrethroid pesticide deltamethrin is associated with the imbalance in proteolytic systems caused by mitophagy activation and proteasome inhibition2021

    • Author(s)
      Hirano Tetsushi、Suzuki Nihei、Ikenaka Yoshinori、Hoshi Nobuhiko、Tabuchi Yoshiaki
    • Journal Title

      Toxicology and Applied Pharmacology

      Volume: 430 Pages: 115723~115723

    • DOI

      10.1016/j.taap.2021.115723

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ultrastructural and phenotypical diversity of macrophages in the rat ileal mucosa2021

    • Author(s)
      Mantani Youhei、Haruta Tomohiro、Nakanishi Satoki、Sakata Nanami、Yuasa Hideto、Yokoyama Toshifumi、Hoshi Nobuhiko
    • Journal Title

      Cell and Tissue Research

      Volume: 385 Pages: 697~711

    • DOI

      10.1007/s00441-021-03457-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The effects of fipronil on emotional and cognitive behaviors in mammals2021

    • Author(s)
      Suzuki Tomohiro、Hirai Anri、Khidkhan Kraisiri、Nimako Collins、Ichise Takahiro、Takeda Kazuki、Mizukawa Hazuki、Nakayama Shouta MM、Nomiyama Kei、Hoshi Nobuhiko、Maeda Mizuki、Hirano Tetsushi、Sasaoka Kazuyoshi、Sasaki Noboru、Takiguchi Mitsuyoshi、Ishizuka Mayumi、Ikenaka Yoshinori
    • Journal Title

      Pesticide Biochemistry and Physiology

      Volume: 175 Pages: 104847~104847

    • DOI

      10.1016/j.pestbp.2021.104847

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Aging-related changes in the sensitivity of behavioral effects of the neonicotinoid pesticide clothianidin in male mice2021

    • Author(s)
      Hirano Tetsushi、Miyata Yuka、Kubo Shizuka、Ohno Shuji、Onaru Kanoko、Maeda Mizuki、Kitauchi Sayaka、Nishi Misaki、Tabuchi Yoshiaki、Ikenaka Yoshinori、Ichise Takahiro、Nakayama Shouta M.M.、Ishizuka Mayumi、Arizono Koji、Takahashi Keisuke、Kato Keisuke、Mantani Youhei、Yokoyama Toshifumi、Hoshi Nobuhiko
    • Journal Title

      Toxicology Letters

      Volume: 342 Pages: 95~103

    • DOI

      10.1016/j.toxlet.2021.02.010

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chronic low-dose exposure to imidacloprid potentiates high fat diet-mediated liver steatosis in C57BL/6J male mice2021

    • Author(s)
      NIMAKO Collins、IKENAKA Yoshinori、OKAMATSU-OGURA Yuko、BARIUAN Jussiaea V.、KOBAYASHI Atsushi、YAMAZAKI Ryo、TAIRA Kumiko、HOSHI Nobuhiko、HIRANO Tetsushi、NAKAYAMA Shouta M. M.、ISHIZUKA Mayumi
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Pages: 487~500

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0479

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Influence of acute exposure to a low dose of systemic insecticide fipronil on locomotor activity and emotional behavior in adult male mice2021

    • Author(s)
      MAEDA Mizuki、YOKOYAMA Toshifumi、KITAUCHI Sayaka、HIRANO Tetsushi、MANTANI Youhei、TABUCHI Yoshiaki、HOSHI Nobuhiko
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Pages: 344~348

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0551

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Genetic response to low-intensity ultrasound on?mouse ST2 bone marrow stromal cells2021

    • Author(s)
      Tabuchi Yoshiaki、Hasegawa Hideyuki、Suzuki Nobuo、Furusawa Yukihiro、Hirano Tetsushi、Nagaoka Ryo、Hirayama Jun、Hoshi Nobuhiko、Mochizuki Takashi
    • Journal Title

      Molecular Medicine Reports

      Volume: 23 Pages: 173~173

    • DOI

      10.3892/mmr.2020.11812

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ラット大腸の粘膜内神経ネットワークに関する組織学的研究2022

    • Author(s)
      中西 怜稀,万谷 洋平,大野 伸彦,横山 俊史,星 信彦
    • Organizer
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] マウス胎子精巣から中腎内へのAMHの移行経路の検討2022

    • Author(s)
      加藤 栞,横山俊史,奥西宣祐,成田大翔,桐月優輔,藤川大誠,万谷洋平,星 信彦
    • Organizer
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] ラット回腸粘膜内神経ネットワークの生後変化に関する予備的解析2022

    • Author(s)
      森下理奈子,万谷洋平,中西怜稀,横山俊史,星 信彦
    • Organizer
      第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによるマウスの脳機能攪乱~二光子顕微鏡を用いた検出法の開発~2021

    • Author(s)
      平井杏梨,杉尾翔太,Collins NIMAKO,中山翔太,加藤恵介,高橋圭介,有薗幸司,平野哲史,星 信彦,石塚真由美,和氣弘明,池中良徳
    • Organizer
      第29回環境化学討論会
  • [Presentation] タンパク質分解系を指標としたピレスロイド系農薬デルタメトリンによる神経毒性メカニズムの解析2021

    • Author(s)
      平野哲史,鈴木二平,池中良徳,星 信彦,田渕圭章
    • Organizer
      第48回日本毒性学会学術年会
  • [Presentation] 二光子顕微鏡を用いた,ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる脳機能障害の検出2021

    • Author(s)
      平井 杏梨,杉尾 翔太,Collins NIMAKO,中山翔太,加藤恵介,高橋圭介,有薗幸司,平野哲史,星 信彦,藤岡一俊,平 久美子,石塚真由美,和氣弘明,池中良徳
    • Organizer
      第48回日本毒性学会学術年会
  • [Presentation] 二光子顕微鏡を用いたクロチアニジン曝露による神経学的影響の解明2021

    • Author(s)
      西美咲,正田明日香,村田碧,杉尾翔太,加藤大輔,和氣弘明,万谷洋平,横山俊史,星信彦
    • Organizer
      第61回日本先天異常学会学術集会
  • [Presentation] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンが次世代マウスの免疫系および腸内細菌叢に及ぼす影響2021

    • Author(s)
      村田 碧,西 美咲,正田明日香,池中良徳,佐伯圭一,松尾栄子,平野哲史,万谷洋平,横山俊史,星 信彦
    • Organizer
      第61回日本先天異常学会学術集会
  • [Presentation] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンのマウス母乳中移行量に関する定量的評価2021

    • Author(s)
      正田 明日香.村田 碧,西 美咲 ,平野 哲史,万谷 洋平,横山 俊史,池中 良徳,星 信彦
    • Organizer
      第61回日本先天異常学会学術集会
  • [Presentation] ラット腸管における粘膜内グリア細胞に関する組織学的研究2021

    • Author(s)
      万谷洋平,中西怜稀,大野伸彦,春田知洋,横山俊史,星 信彦
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [Presentation] 発生中のマウス精巣から中腎領域へのAMHの移行経路の検討2021

    • Author(s)
      加藤 栞,横山俊史,奥西宣祐,成田大翔,桐月優輔,藤川大誠,万谷洋平,星 信彦
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [Presentation] クロチアニジン曝露による高次脳機能の維持破綻メカニズムの解明2021

    • Author(s)
      西美咲,正田明日香,村田碧,杉尾翔太,加藤大輔,和氣弘明,万谷洋平,横山俊史,星信彦
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [Presentation] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンの胎子・授乳期曝露が次世代マウスの免疫系および腸内細菌叢に及ぼす影響2021

    • Author(s)
      村田 碧,西 美咲,正田明日香,佐伯圭一,松尾栄子,万谷洋平,横山俊史,平野哲史,池中良徳,星 信彦
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [Presentation] 神経回路形成期におけるステージ別ネオニコチノイド系農薬曝露と発達神経毒性評価2021

    • Author(s)
      正田 明日香.村田 碧,西 美咲 ,平野 哲史,万谷 洋平,横山 俊史,池中 良徳,星 信彦
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [Presentation] Serial block-face走査型電子顕微鏡を用いたラット大腸粘膜における神経ネットワークに関する研究2021

    • Author(s)
      中西 怜稀,万谷 洋平,大野 伸彦,横山 俊史,星 信彦
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会
  • [Presentation] ネオニコチノイド系農薬クロチアニジンの胎子・授乳期曝露による次世代マウスの免疫系および腸内細菌叢の変化2021

    • Author(s)
      村田 碧,西 美咲,正田明日香,池中良徳,佐伯圭一,松尾栄子,平野哲史,万谷洋平,横山俊史,星 信彦
    • Organizer
      第23回環境ホルモン学会研究発表会
  • [Presentation] 低用量クロチアニジンの神経回路形成期におけるステージ別曝露と発達神経毒性評価2021

    • Author(s)
      正田 明日香.村田 碧,西 美咲 ,平野 哲史,万谷 洋平,横山 俊史,池中 良徳,星 信彦
    • Organizer
      第23回環境ホルモン学会研究発表会
  • [Presentation] 極微量クロチアニジン曝露による神経学的影響の解明2021

    • Author(s)
      西美咲,正田明日香,村田碧,杉尾翔太,加藤大輔,和氣弘明,万谷洋平,横山俊史,星信彦
    • Organizer
      第23回環境ホルモン学会研究発表会
  • [Presentation] タンパク質分解系の不均衡状態を介したピレスロイド系農薬による神経毒性の発現機序2021

    • Author(s)
      平野哲史,池中良徳,星 信彦,田渕圭章
    • Organizer
      第23回環境ホルモン学会研究発表会
  • [Presentation] 発生中のマウスにおける中腎領域へのAMHの移行経路の検討2021

    • Author(s)
      加藤 栞,横山俊史,奥西宣祐,成田大翔,桐月優輔,藤川大誠,万谷洋平,星 信彦
    • Organizer
      日本解剖学会第97回近畿支部学術集会
  • [Presentation] マウス胎子における精巣から中腎内へのAMHの移行経路の検討2021

    • Author(s)
      加藤 栞,横山俊史,奥西宣祐,成田大翔,桐月優輔,藤川大誠,万谷洋平,星 信彦
    • Organizer
      第147回関西実験動物研究会
  • [Book] Risks and Regulation of New Technologies2021

    • Author(s)
      Hoshi N (Matsuda T, Wolff J and Yanagawa T, eds)
    • Total Pages
      312
    • Publisher
      Springer
    • ISBN
      978-981-15-8689-7
  • [Remarks] 神戸大学大学院農学研究科 応用動物学講座 動物形態機能学教室

    • URL

      https://nobhoshi.com

URL: 

Published: 2022-12-28  

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