脳内で神経栄養因子の持続的発現を実現するBBB通過型高分子ミセルの創製

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19888
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安楽 泰孝 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任准教授 (60581585)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: 薬剤送達システム / 高分子 / 脳機能再生 / 脳由来神経栄養因子 / 血液脳関門 / 高分子ミセル

Outline of Annual Research Achievements

近年、脳由来神経栄養因子(BDNF)を用いた脳機能の再生は、アルツハイマー病(AD)等の難治性の中枢神経系(CNS)疾患の治療において注目されている。一方で十分量のBDNFを全身投与により脳内に送達するには、血液脳関門(BBB)と呼ばれる脳内への物質輸送を著しく制限する生体内バリアの通過が必要不可欠となり、未だにチャレンジングな課題である。そこで本研究では、既存技術と比べて桁違いに効率的にBBBを通過する機能を有する高分子ミセル(PM)を応用し、「生体内安定性の著しく低いmRNAを全身投与でBBBを通過させて脳内に送り届け、神経細胞内で大量のBDNFを持続的に産生させることによる脳機能の再生に基づく革新的AD治療法」という全く新しい治療法の開拓に挑戦する。本課題では、脳内にmRNAを脳内に送達し、神経栄養因子であるBDNFを産生し脳機能を再生する、といった革新的技術開発を目的とするが、多量のDDSを脳内送達可能な本技術なしでは着想もしない、既存研究の先を行く独創的で挑戦的な研究課題である。
当該年度は、前年度までに確立したmRNAを搭載した高分子ミセル(mRNA@PM)を用いた、①担がんマウスを用いた機能評価、② 脳を標的とするリガンド分子の探索に加えて、③高分子側鎖構造の最適化を主に検討し、既存のシステムと比べ、著しく安定性が高く、生体内の標的箇所で優位にタンパク質を発現するシステムの開発に成功した(該当特許を出願)。特に①においては、本研究課題で新たに見出した高分子をビルディングブロックとするmRNA@PMを用いることで、既存のシステムと比べ優位に腫瘍内でのタンパク質発現を確認した。また①で開発したmRNA@PMに②で見出した新規リガンド分子を搭載することで脳内細胞内におけるタンパク質発現を実現することに成功した。