2022 Fiscal Year Annual Research Report
In situ PEGylation of extracellular DNA using functional peptides for anti-inflammatory therapy
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21K19923
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
内田 智士 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (20710726)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大庭 誠 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20396716)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | ダメージ関連分子パターン / 炎症 / ポリエチレングリコール / ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体で炎症が起きた場合、その炎症により細胞死を起こした細胞よりDNA, RNA, ヒストンといった様々なダメージ関連分子パターン(DAMPs)と呼ばれる分子群が放出される。そのDAMPsが、組織内の細胞の自然免疫受容体に結合することで、更なる炎症を惹起し、病態を悪化させることが知られており、新型コロナウイルス肺炎でも問題となっている。本研究では、このDAMPsをポリエチレングリコール(PEG)で被覆し、自然免疫受容体への認識を回避することを目指した。カチオン性のDAMPsにはPEG化アニオン性ペプチドで、アニオン性のDAMPsにはPEG化カチオン性ペプチドで、それぞれ捕捉することを検討した。前年度の研究で、マウスに対して、カチオン性や、アニオン性のDAMPsを投与し、さらにそれぞれと反対に帯電したPEG化ペプチドを投与することで、炎症反応を軽減することに成功している。
一方で、実際に治療に用いる際には、PEG化ペプチドがある程度の期間、血中に滞留する必要がある。しかし、排泄が遅延すると、副作用の原因ともなる。本年度は様々なPEG化カチオン/アニオン性ペプチドについて、マウスで血中滞留性を評価し、その設計指針を得ることに成功した。特に、PEG化カチオン性ペプチドが胆汁排泄する条件を見出すことができた。
また、近年PEG抗体やPEGが惹起するアナフィラキシーが問題となっている。本年、ポリサルコシンや、ポリエチルオキサゾリンといったPEGの代替で核酸を被覆した際の作用も検討した。それぞれ、被覆作用に違いはあるもののPEGの代替として用いることができることを確認した。
以上のように、本研究では、DAMPsをPEG化することで炎症反応を軽減することの概念実証を行い、さらに実際の治療に即した最適化にも成功した。
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[Journal Article] Block catiomers with flanking hydrolyzable tyrosinate groups enhance in vivo mRNA delivery via マ?窶苫? stacking-assisted micellar assembly2023
Author(s)
Wenqian Yang, Takuya Miyazaki, Yasuhiro Nakagawa, Eger Boonstra, Keita Masuda, Yuki Nakashima, Pengwen Chen, Lucas Mixich, Kevin Barthelmes, Akira Matsumoto, Peng Mi, Satoshi Uchida, Horacio Cabral
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Journal Title
Science and technology of advanced materials
Volume: 24
Pages: 2170164
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Complete Chemical Synthesis of Minimal Messenger RNA by Efficient Chemical Capping Reaction2022
Author(s)
Naoko Abe, Akihiro Imaeda, Masahito Inagaki, Zhenmin Li, Daisuke Kawaguchi, Kaoru Onda, Yuko Nakashima, Satoshi Uchida, Fumitaka Hashiya, Yasuaki Kimura, Hiroshi Abe
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Journal Title
ACS Chemical Biology
Volume: 17
Pages: 1308-1314
DOI
Peer Reviewed
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