2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of a new strategy to treat cancerous peritonitis
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21K19934
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
永坂 岳司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (30452569)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 佳之 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10230377)
岡脇 誠 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40509254)
谷岡 洋亮 川崎医科大学, 医学部, 講師 (40775491)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | 癌性腹膜炎 / 癌免疫 / メチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌性腹水中のCD4/CD8T細胞は、癌抗原に長期曝露されているため、末梢血中CD4/CD8T細胞よりも高頻度にPD1等のT細胞抑制レセプター(IRs)を発現しているだけでなく、より疲弊した状態（Exhausted）に移行していると考えられる。Exhausted stageのCD4/CD8T細胞は、IRsを抑制するImmune-checkpoint-blockade(ICB)に不応な状態となっており、ICBの奏功を期待することは出来ない。本研究は、腹水中に存在するT細胞を脱メチル化剤と共に培養を行い、Exhausted CD4/CD8T細胞を再活性化へと誘導することによる難治性癌性腹水患者への新規治療法の開発を行うと共にT細胞の活性化状態を予測可能とするmethylation pattern検出によるT cell staging技術の開発を試みる。現在までに、T cell staging検出技術の最適化を行った。IFNγ/TBX21/PD1/TCF7/CCR7 DMR methylation patternを最初のT cell staging biomarker候補に、重要DMR領域の検討を行ったところ、IFNを除くTBX21/PD1/TCF7/CCR7が最終候補となった。このDMR methylation patternを切除進行再発胃癌患者22名の治療前後の血液サンプルのFACSによるCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行い、その各分画においてDMR methylation patternの検証を行っている。尚、この22例中12例がICB投与前後のリンパ球分画の検討が可能であった。今後は、腹水中リンパ球に対し、まず、このDMR methylation patternの検証を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、ヌードマウスに腹水癌細胞CDXを移植し、併せてDACを培地に加えた腹水中培養リンパ球とICB併用による抗腫瘍効果の検討と、T cell stagingの検証である。マウス実験前に最適化が必要なT cell stagingのためのマーカー解析技術の構築・最適化の遅れのためによるマウスを用いた実験の導入が少し遅れている。現在は、T cell stagingのためのマーカー解析技術の構築・最適化も終了している。この最適化の結果、IFNを除くTBX21/PD1/TCF7/CCR7がT cell stagingの候補バイオマーカーとなっている。胃癌患者と健常人の末梢血リンパ球全体の解析では、驚くべきことに、胃癌患者におけるPD1/CCR7 DMRは有意差をもってメチル化割合が高く（P<.0001）、TCF7 DMRは有意差をもってメチル化割合が低い （P＝0.03）という結果を得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
胃癌患者と健常人の末梢血リンパ球全体の解析にて明らかに異なるDMR methylation patternを呈したPD1/TCF7/CCR7に加えTBX21も共に、FACSによるCD3+CD8+PD1+/CD3+CD8+PD1-/CD3+CD4+ PD1+/CD3+CD4+PD1-のリンパ球の分離を行い、その各分画においてDMR methylation patternの検証を今後も鋭意行う予定である。
また、癌性腹水患者から採取された腹水リンパ球のDMR methylation patternの検証を行い、かつ、DACを加えて培養した腹水リンパ球DMR methylation patternの検証も行い、DMR methylation patternの変化を確認する予定である。また、この研究と平行して、ヌードマウスに腹水癌細胞CDXを移植し、DACを培地に加え培養した腹水中リンパ球を投与し、ICB併用による抗腫瘍効果の検討を行う。
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| Causes of Carryover |
マウス飼育室の問題と、マウス実験前に最適化が必要なT cell stagingのためのマーカー解析技術の構築・最適化の遅れのためによるマウスを用いた実験の導入が遅れたためマウス購入および飼育に関する支出を2021年に控えたために生じた。
マウス飼育室の問題は解決しており、T cell stagingのためのマーカー解析技術の構築・最適化も終了しているので、2022年度以降においては研究計画書通りの研究遂行が可能となると考えている。従い、700,748円を2022年に繰り越してマウス購入および飼育に関する経費として使用する予定である。
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[Journal Article] Phase 3 trial of sequential versus combination treatment in colorectal cancer: The C-cubed study2022
Author(s)
Ryo Inada, Takeshi Nagasaka, Mototsugu Shimokawa, Hitoshi Ojima, Shingo Noura, Hiroaki Tanioka, Yoshinori Munemoto, Yasuhiro Shimada, Keiichiro Ishibashi, Yoshiaki Shindo, Hideyuki Mishima, Masasumi Okajima, Yoshiyuki Yamaguchi
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Journal Title
European Journal of Cancer
Volume: 169
Pages: 166-178
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Technique of vessel-skeletonized parenchyma-sparing hepatectomy for the oncological treatment of bilobar colorectal liver metastases2022
Author(s)
Yuzo Umeda, Takeshi Nagasaka, Kosei Takagi, Ryuichi Yoshida, Kazuhiro Yoshida, Tomokazu Fuji, Tatsuo Matsuda, Kazuya Yasui, Kenjiro Kumano, Hiroki Sato, Takahito Yagi, Toshiyoshi Fujiwara
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Journal Title
Langenbeck's Archives of Surgery
Volume: 407
Pages: 685-697
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Concordance of acquired mutations between metastatic lesions and liquid biopsy in metastatic colorectal cancer2021
Author(s)
Fumitaka Taniguchi, Akihiro Nyuya, Toshiaki Toshima, Kazuya Yasui, Yoshiko Mori, Makoto Okawaki, Hiroyuki Kishimoto, Yuzo Umeda, Toshiyoshi Fujiwara, Hiroaki Tanioka, Yoshiyuki Yamaguchi, Ajay Goel, Takeshi Nagasaka
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Journal Title
Future Science OA
Volume: 7
Pages: FSO757
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical and epigenetic features of colorectal cancer patients with somatic POLE proofreading mutations2021
Author(s)
Takashi Kawai, Akihiro Nyuya, Yoshiko Mori, Takehiro Tanaka, Hiroaki Tanioka, Kazuya Yasui, Toshiaki Toshima, Fumitaka Taniguchi, Kunitoshi Shigeyasu, Yuzo Umeda, Toshiyoshi Fujiwara, Makoto Okawaki, Yoshiyuki Yamaguchi, Ajay Goel, Takeshi Nagasaka
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Journal Title
Clinical Epigenetics
Volume: 13
Pages: 117
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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