Multi-tumor analysis of ERK signal dynamics during oncogenesis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K20656
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0702:Biology at cellular to organismal levels, and related fields
• Research Institution: Osaka International Cancer Institute
• Principal Investigator: Hiratsuka Toru 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 腫瘍増殖制御学部研究員 (30893028)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: ERK / ライブイメージング / 皮膚 / 膵臓 / ゆらぎ / 癌

Outline of Final Research Achievements

We investigated the spatiotemporal ERK MAPK signal dynamics of cancer cells in two organs, skin and pancreas, using in vivo FRET imaging. While epidermal cells showed ERK activity fluctuations, the activity was highly stable in the pancreatic cancer. We followed the ERK activity dynamics during the mouse skin tumor development in RasH2 transgenic mice and found ERK activity is initially fluctuating but later transits to stably high activity. Interestingly, when the tumor cells are in the high-stable ERK activity, the cells showed heterogeneous response to its inhibitor with some cells showing resistance to the treatment.
In this study we observed the two types of cancers and revealed the involvement of ERK activity temporal patterns. Our findings show how the physiological epithelial tissues modify their spatiotemporal signal patterns to generate drug-resistant tumors.

Free Research Field

細胞内シグナル

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ERK MAPKシグナルは癌細胞の増殖を制御する最も古典的な細胞内シグナルと言える。これまでにERKを抑制する抗癌剤が多く開発され、臨床応用されている。しかしなお、癌細胞の不均一性や薬剤耐性に起因する問題から、癌を十分に克服できているとは言い難い状況である。特に、膵癌は難治性の癌として知られており、その早期発見と新規治療の開発は喫緊の課題であると言える。
本研究では、基礎研究アプローチが比較的容易である皮膚癌と、最も社会的需要が高いと考えられる膵臓癌の両方をターゲットにし、両者の橋渡しとなる基礎研究を行い、ERK活性のゆらぎが発癌過程および抗癌剤の反応性に寄与することを明らかにした。