ミクログリアを介した活動依存的な前頭葉スパイン形態可塑性の制御

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K20680
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田尻 美緒 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任研究員 (80908575)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: スパイン形態可塑性 / 前頭葉 / ミクログリア / ノルアドレナリン

Outline of Annual Research Achievements

前頭葉は脳高次機能に重要とされ、興奮性シナプスを作る樹状突起スパインの形態が学習に伴い変化することがin vivo観察などで示されてきたが、具体的にどのようなシグナルによりスパイン形態可塑性が起きるかは明らかではない。申請者はこれまでに成体マウスの前頭葉脳スライスにおいてスパイン形態可塑性の誘発に成功しており、活動依存的な可塑性誘発がミクログリアにより抑制され、ノルアドレナリンにより脱抑制されることを見出してきた。本研究では、ミクログリアの下流で神経細胞のスパイン可塑性を抑制するシグナル路を明らかにすることを目的とした。
最終年度は1.ミクログリアによる可塑性抑制因子の探索、2.社会的敗北ストレスによる可塑性抑制機序の検証を進めた。
1．ミクログリアが形態変化や物理的接触によってスパイン機能を抑制する可能性を検証するため、可塑性誘発時のミクログリア形態イメージングを行った。STDP刺激で刺激されたスパインにミクログリアが新たに接触することはなく、そのような効果を示唆する以前の研究とは矛盾することがわかった。
2．抑うつモデルではミクログリアを介したシグナル路が増強し可塑性抑制の機序が亢進する可能性を検証した。マウスに社会的敗北ストレスを与えた抑うつモデルではノルアドレナリンによる可塑性が低下するが、ミクログリア特異的にcAMPを上昇させるとうつによる可塑性低下が回復することがわかった。
本研究から、成体マウスにおいて、ノルアドレナリンがミクログリア-cAMP経路、TNF-αを介して活動依存的なスパイン増大を間接的に脱抑制し、この経路は抑うつモデルでは制御されなくなる可能性が示唆された。前頭葉においてはノルアドレナリンがミクログリアを介した細胞間伝達により可塑性を制御しているというのは意外であり、この成果は脳の学習モデルの理解や疾患研究への展開に大きな影響を与えるだろう。