2021 Fiscal Year Research-status Report
腎組織リピドミクスを用いた慢性腎臓病の病態解明および新規治療薬の開発
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21K20710
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
高橋 直宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (20907737)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦の慢性腎臓病（CKD）患者は増加傾向にあり、病態に直接アプローチする治療法の開発が喫緊の課題である。多価不飽和脂肪酸(PUFA)とその代謝物は慢性炎症を主体とする病態形成に関わるが、近年脂質メディエーターを網羅的に解析することで単独で機能を持ち病態に関わる脂肪酸の特定が可能になった。
申請者は主要な脂肪酸代謝酵素の1つである12/15-リポキシゲナーゼ（ALOX15）の発現がマウスCKDモデル腎臓で増加していることや、ALOX15欠失マウスがCKD抵抗性を示すこと、そしてそのCKD抵抗性のフェノタイプにプロスタグランジンD2が関与していることを報告した（Clin Exp Nephrol. 2021）。これらの結果は脂質メディエーターがCKDの病態に関与することを示唆している。
これらを踏まえて、近年種々の疾患において病態改善との関連が報告されているω3系脂肪酸を生体内で合成可能なトランスジェニックマウスを用いて、ω3系脂肪酸がCKDの病態を改善し得るかの検証とCKDの病態を制御し得る脂肪酸がω3系脂肪酸群の中に存在するかを探索したい。
ω3系脂肪酸を生体内で多量に合成することが可能なfat-1 TgマウスのCKDモデルを作成することで、腎組織における脂質メディエーターのプロファイル変化を検討をしている。ある種のCKDモデルにおいてこのマウスがCKDに抵抗性のフェノタイプを示すことをすでに確認しており、腎組織のマッソン・トリクロム染色では線維化領域の抑制が確認された。
さらにリピドミクスによって、機能的脂質代謝物の同定を目指していく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ある種のCKDモデルにおいてfat-1 TgマウスがCKDに抵抗性のフェノタイプを示すという、最も重要な所見を得ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
CKDの有無、fat-1の有無で4群のマウスを用意し、リピドミクスで腎組織の脂質メディエーターをリピドミクスで網羅的に解析する。マウスはCKDに抵抗性のフェノタイプを示したことから、fat-1 Tg CKD腎で増加していた脂質メディエーターはCKDの寛解因子の可能性が、減少していた脂質メディエーターは増悪因子の可能性があると考えられる。
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