Development of novel siRNA that can reach the brain and control genes through systemic administration

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K20711
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0801:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Asami Yutaro 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (70911858)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 核酸医薬 / siRNA / RNA干渉 / 血液脳関門通過 / 遺伝子抑制 / 中枢神経系標的医薬

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to create blood-brain barrier-crossing siRNA that can suppress brain RNA through systemic administration. Based on the applicant's achievements in DNA/DNA duplex oligonucleotide therapeutics and our laboratory's knowledge and literature, we generated multiple candidate structures of blood-brain barrier-crossing DNA/DNA-siRNA. As a result, we found specific structures that significantly reached the brain parenchyma after intravenous administration. By modulating nucleic acid structures, including the position of phosphorothioate linkages, we identified several structures that did not adversely affect the target gene suppression. Moving forward, we will examine the brain penetration and target gene suppression efficacy of these structures in vivo, optimize their design, and evaluate their dynamic characteristics.

Free Research Field

核酸医薬創薬

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

siRNAは核酸医薬の一種であり、細胞内の特定のRNAを配列依存性に分解できることから新たな分子標的薬として注目されている。実際に複数のsiRNA医薬が臨床応用されている。しかし全身投与したsiRNAはほとんど肝臓にしか到達しないため現在は標的臓器が肝臓に限られている。現在では治療法がない神経変性疾患はRNAが重要とされるものが多く、核酸医薬はその治療に相性が良いとされ期待されている。そのため静脈内や皮下に投与したsiRNAを脳に送達させRNAを抑制することで、治療が難しい中枢疾患標的の核酸医薬を創生することができ、学術的にも社会的にもインパクトが高いと考えている。