2022 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of pimozide hERG inhibition by complex drug interactions via P-glycoprotein.
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21K20729
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
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2021-08-30 – 2023-03-31
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| Keywords | hERG / ｐ-糖タンパク質 / ピモシド / QT延長 / 薬物相互作用 / 心筋細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
実際の医療現場において、ピモジド、セルトラリンおよびアリピプラゾールの 3 剤を処方された男児の死亡例が報告されている。抗精神病薬のピモジドは、カリウムチャネルのひとつである human ether-a-go-go related gene (hERG) チャネルを強力に阻害することから、副作用のひとつとして心拍におけるQT時間を有意に延長させる。本研究では、心筋細胞においてP糖タンパク質（P-gp）がピモジドの細胞外排出に関与しており、この機能が他の薬物によって阻害される
こと、ピモジドが心筋細胞の内側からhERGチャネルを阻害することを検討し、hERGチャネルに対する薬物の阻害メカニズムとP-gpの関与について明らかにすることを目的とした。
2021年度は、ヒト心筋細胞 (AC16細胞) にP-gpが発現し、機能していることを確認した。さらに、ピモジドが心筋細胞においてもP-gpによって能動的に細胞外に排出されていることを確認した。また、ピモジド、セルトラリンおよびアリピプラゾールの3薬併用によるピモシドの細胞内蓄積量を評価した。その結果セルトラリンおよびアリピプラゾールがP-gpの阻害薬として機能し、ピモジドの心筋内蓄積量を増加させることを確認した。以上より、心筋のP-gpを介した薬物間相
互作用によりピモジドの排出が抑制され、副作用であるQT延長が引き起こされる可能性が示唆された。2022年度は、トランスフェクション試薬を用いてhERGプラスミドをAC16細胞内に導入しhERGのmRNAを測定することにより安定なhERG発現細胞系を樹立した。ピモジドを細胞内に注入し、その前後の膜電位変化をパッチクランプ法により測定し、hERGチャネルに対するピモジドの細胞内からの阻害について検討した。これらの検討を通して、ピモジドの心筋における副作用発現メカニズムの全体像を明らかにした。
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