FGFR3遺伝子改変モデル膀胱癌における腫瘍微小環境の解明と新規治療への応用

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K20814
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 岡東 篤 帝京大学, 医学部, 助教 (90756719)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 膀胱癌 / FGFR3 / FGFR阻害薬 / 免疫チェックポイント阻害薬

Outline of Annual Research Achievements

近年、転移性膀胱癌に対する新規治療薬としてPD-1/PD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害剤が登場した。しかしながら治療効果を示すのは20%程度であり、特にFGFR3変異を有する膀胱癌においては反応性が乏しい。FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法が有効でないと推測されているが、腫瘍浸潤免疫細胞が少ない理由については未解明のままである。本研究ではFGFR3変異膀胱癌を作成しFGFR阻害薬が免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の感受性を高めることができるかを検証する。申請者はFGFR3変異を有するマウスに発生した膀胱癌から細胞株を樹立した。発生した膀胱癌はやや乏しい免疫浸潤を呈していることがRNA sequencingで確認された。また膀胱癌の分化マーカーの解析やorganoidを用いた解析によりFGFR3はluminal subtypeへの分化へ関与していることが示唆された。膀胱癌のluminal subtypeは免疫チェックポイント阻害薬への反応性が乏しいという事実を踏まえると、この結果はFGFR3変異陽性膀胱癌が免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい根拠となり得ると考えられた。樹立した細胞株を用いてFGFR阻害薬の効果を検証した。FGFR3変異を有する膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が減少していたが、FGFR阻害薬を投与することでT細胞に発現するPD-1，CTLA-4，TIM-3などの疲弊マーカーの増加を抑えることが確認された。この結果はFGFR阻害薬がFGFR3変異陽性膀胱癌の免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害剤の効果を期待できる根拠となりうると思われた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

予算時間的にin vivoの系における実験が困難

Strategy for Future Research Activity

樹立した細胞株をマウス皮下に移植し、無治療群、Erdafitinib単独投与群、Pembrolizumab単独投与群、Erdafitinib + Pembrolizumab併用療法群に分けて腫瘍縮小効果を評価する。FGFR3 GEM model由来の膀胱癌細胞を用いてOrganoid培養を行い、より生体に近い環境下で、上記群間での薬剤治療効果を確認することができると考える。FGFR3変異が膀胱癌のluminal subtypeへの分化へ関与することが確認されたため、Organoidを用いてFGFR3変異がどのように分化を引き起こすかを検証する。
論文発表に向けて、原稿やfigureの作成を行う。

Causes of Carryover

研究室で保有している物品や試薬の範囲を超える使用がなかったことや、国内および国際学会がオンラインで開催されることで交通費が不要であったため。RNA sequencingや論文校正費に使用する。