2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Predictive Markers for Sensitivity to Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitors Using Colorectal Cancer Stem Cells
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21K20818
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| Research Institution | The Tazuke Kofukai |
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Principal Investigator |
山本 健人 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 腫瘍研究部, 研究員 (10909310)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| Keywords | 線維芽細胞増殖因子受容体阻害薬 / FGFR / 大腸癌 / 癌幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、新規分子標的治療薬として線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）阻害薬が注目されている。2019年以後、FGFR3またはFGFR2遺伝子変異を有する尿路上皮癌とFGFR2遺伝子転座を持つ胆道癌、FGFR1融合遺伝子を有する血液がんに対し、米国FDAでFGFR阻害薬が承認された。しかし、本邦で最も罹患数の多いがん種である大腸癌に対しては、FGFR阻害薬の効果を予測するバイオマーカーが明らかでなく、承認に至った薬は存在しない。
申請者は先行研究において、大腸癌患者由来幹細胞スフェロイドを用いて大腸癌患者の約3割にFGFR阻害薬が極めて高い効果を示すことを証明した。しかしFGFR阻害薬が効果を有する適格患者を選別する手段は明らかではなく、本研究では、この先行研究を発展させてFGFR阻害薬感受性診断のための技術の確立を目指した。
本研究では、先行研究の手法に準じて大腸癌患者由来幹細胞スフェロイドを樹立し、NGSを用いた網羅的解析によって、FGFRやEGFR、MET、ERBB2、PDGFR等、がん細胞の増殖に関わるdriver遺伝子の発現レベルなどを調べ、感受性予測に有効な組み合わせや適切なカットオフ値について検討を行った。その結果、FGFR遺伝子とEGFR遺伝子のmRNA発現レベルの比「F/E」が高いほどFGFR阻害薬の感受性が高く、その理想的なカットオフ値は14であることが判明した。以上のことから「F/E」はFGFR阻害薬の効果を予測するバイオマーカーとなりうる可能性があり、本研究の主要な実績と考えている。今後、さらなる症例集積により十分なエビデンスの確立に努めたい。
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