p97/VCPを標的とした新規多発性骨髄腫治療薬の開発に関する研究

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K20840
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 西村 直 熊本大学, 病院, 特任助教 (90912311)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: multiple myeloma / p97/VCP / ER-stress

Outline of Annual Research Achievements

新規p97/VCP阻害薬、OSSL_325096及びその誘導体による多発性骨髄腫(MM)への抗腫瘍効果を検討し、新規薬剤開発に繋げることを目標とした研究である。現在までに新たに得られた知見として、VCP阻害による1)autophagy抑制作用及び、2)DNA damage response (DDR)の誘導である。1)に関して、VCPノックダウン細胞においてフローサイトメトリー上LC3陽性分画の明らかな減少を認めた。autophagyはVCPの生理的作用の一つであるが、ユビキチン依存性タンパク分解と並んで細胞質内のタンパク質処理では重要な役割を担っており、MM細胞においても生存において重要な役割を果たしていることが示唆されている。2) DDRの誘導に関して、VCPノックダウン細胞においてPARPのcleveage誘導、H2AX及びγ-H2AXの誘導を認めた。DDRもまたVCPの生理的作用の一つであり、MM細胞を始めがん治療のターゲットとして治療開発が進んでいる分野である。また、今年度、研究協力者である熊本大学薬学部の協力により、新たにOSSL_325096およびその誘導体合成を行い、20種類以上の新規化合物を得た。その中で、多発性骨髄腫細胞細胞株であるKMS-12PEに対して増殖阻害作用がある化合物が複数認められた。現在各々の化合物についての生理活性については解析中であるが、今後ともこれらの知見につき、さらに研究を進めていく予定である。