2022 Fiscal Year Annual Research Report
アミノ酸代謝産物によるピルビン酸代謝制御機構の解明
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21K20867
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
西 清人 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30749362)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| Keywords | アミノ酸 / ピルビン酸 / 糖新生 / MPC / BCAA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、分岐鎖アミノ酸（BCAA）代謝障害モデルであるPPM1K欠損マウス（以下KO）においてピルビン酸負荷後の血糖上昇が軽微なこと、BCAA代謝産物である分岐鎖ケト酸（BCKA）が肝細胞において糖新生を抑制することから本研究を着想した。これまでの解析により、以下のような結果成果を得た。最終年度については、主に（４）、（５）を明らかにした。
（１）14Cでラベルしたピルビン酸の取り込みを測定することで、ミトコンドリアピルビン酸担体（MPC）の活性を測定し、BCKAが濃度依存的にMPCを阻害することを明らかにした。さらに、BCKAはMPCと結合し、アロステリックにMPCの活性を制御することが示唆された。（２）BCKAが、MPCを介して糖新生を抑制していることを明らかにした。（３）これまで用いていたマウス初代培養肝細胞に加えて、ヒト肝細胞株においてもBCKAによる糖新生抑制に矛盾しない実験結果を得た。（４）心臓由来のミトコンドリアでは、肝臓由来のミトコンドリアと比べ、BCKAによるMPC阻害が軽度であった。そのため、分岐鎖アミノ酸アミノ基転移酵素（branched-chain amino acid aminotransferase：BCAT、BCAA-BCKA間の可逆的代謝を担う酵素であり肝細胞で欠失している）を過剰発現させた肝細胞の解析などを行い、肝臓以外のミトコンドリアではBCATによりBCKAがBCAAへと代謝され、BCKAによるMPC阻害が減弱することがわかった。（５）13Cで標識したピルビン酸を用いて、ピルビン酸代謝経路の詳細な追跡を行い、BCKA負荷による代謝経路の変化がMPC阻害剤と同様であることを明らかにした。
上記の結果については、すでに原著論文を完成させ、学術誌へと投稿中である。
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Research Products
(3 results)
