2023 Fiscal Year Annual Research Report
血液細胞の後天的Y染色体喪失によって心不全が進行するメカニズムの解明
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21K20879
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
佐野 宗一 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (80647884)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| Keywords | 後天的Y染色体喪失 / クローン性造血 / 心不全 / CRISPR/Cas9 / マウス骨髄移植法 / 心臓マクロファージ / 線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多くの男性は加齢にとともに血液からY染色体を失うことが知られている。この現象は血液のY染色体喪失（Hematopoietic Loss of Y Chromosome, LOY）と呼ばれ、ヒトにおいて最も一般的な体細胞変異である。しかし、血液のLOYの臨床的な重要性、特に血液のLOYと疾患との因果関係については明らかになっていないため、本研究を実施した。
臨床研究と動物実験の両方のアプローチを組み合わせ、血液のLOYと疾患の因果関係について研究した。臨床研究では、UKバイオバンクに格納された223,550人分の末梢血遺伝子データを使用し、バイオインフォマティクス的手法によりそれぞれのLOYを算出した。そして、それらと表現型（疾患）との疫学的関連を解析した。一方、動物実験では、血液のLOYのモデルマウス（LOYマウス）を作製し、それを用いて血液のLOYが疾患をどのように促進するかを解析した。
男性において血液中のLOY細胞の増加が心血管疾患による死亡リスクの増加と関連していることが明らかとなった。特に、LOY細胞の割合が40％を超える場合は、うっ血性心不全による死亡リスクが2.42倍に増加していた。動物実験からは、Y染色体を欠失したマクロファージがTGFb1を過剰に産生し、心臓線維化を促進することが示唆され、これが心不全の悪化の原因であると考えられた。
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[Journal Article] Dirsuption of the Uty epigenetic regulator locus in hemtopoietic cells phenocopies the profibrotic attributes of Y chromosome loss in heart failure.2024
Author(s)
Horitani K, Chavkin NW, Arai Y, Wang Y, Ogawa H, Yura Y, Evans MA, Cochran JD, Thel MC, Polizio AH, Sano M, Miura-Yura E, Arai Y, Doviak H, Arnold AP, Gelfand BD, Hirschi KK, Sano S, Walsh
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Journal Title
Nat Cardiovasc Res.
Volume: 3
Pages: 343-355
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Clonal Hematopoiesis in Clinical and Experimental Heart Failure With Preserved Ejection Fraction2023
Author(s)
Cochran JD, Yura Y, Thel MC, Doviak H, Polizio AH, Arai Y, Arai Y, Horitani K, Park E, Chavkin NW, Kour A, Sano S, Mahajan N, Evans M, Huba M, Naya NM, Sun H, Ban YH, Hirschi KK, Toldo S, Abbate A, Druley TE, Ruberg FL, Maurer MS, Ezekowitz JA, Dyck JRB, Walsh K.
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Journal Title
Circulation
Volume: 148
Pages: 1165～1178
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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