SLEにおけるT-bet+CD11c+B細胞の免疫代謝を介した分化誘導機構の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K20884
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 轟 泰幸 産業医科大学, 医学部, 助教 (40746814)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: T-bet+CD11c+ B細胞 / 全身性エリテマトーデス / 細胞内代謝

Outline of Annual Research Achievements

In vitroでの検討において、
1) 健常人B細胞サブセット毎に培養した結果、IgD+CD27- Naive B cells(Naive B)に対しBCR+CD40 Ligand+IL-21+TLR9 Ligand(CpG)+IFN-γ刺激が入るとT-bet+CD11c+B cellsが最も誘導された。2) Naive B → T-bet+CD11c+B cells分化では高度のIL-6産生を伴った。3) 上記の分化ではp-S6およびグルコース輸送体(GLUT1)の発現増強を伴い、Flux analyzer解析にて解糖系：ECAR(>酸化的リン酸化：OCR)優位の代謝偏向を呈した。4) 解糖系阻害薬(特にHK2,GAPDH阻害薬)により、T-bet+CD11c+B cellsの増殖能およびIL-6産生は顕著に抑制されたが、酸化的リン酸化阻害薬では限局的であった。すなわち、抗体(IgG)産生能を伴う「形質芽細胞:Plasmablasts分化」が酸化的リン酸化に依存しているのに対して、IL-6産生に富む「T-bet+CD11c+B cells」分化過程は解糖系に強く依存している事が明らかになった。
SLE患者検体において、T-bet+CD11c+細胞は、A）疾患活動性・自己抗体(抗ds-DNA抗体)産生・活動性腎炎と強く関連し、B)血清中のIFN-γおよびIL-6と相関し、C）さらにはp-S6および解糖系マーカー (GLUT1)が高発現がみられた。
上記の根拠に基づき、このT-bet+CD11c+細胞に富むSLE症例の特徴・患者特性を同定・層別化し、その特性に沿った臨床応用(解糖系の是正をターゲットにした薬剤の可能性) 適切かつ戦略的かつ効率的な薬剤選択に繋げていきたい。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

in vitroの系と患者検体で合致する結果が得られており進捗状況としては問題ないと考える。

Strategy for Future Research Activity

上記の細胞の分化・活性化過程において、代謝変容がmRNAレベルまたは翻訳後修飾の段階を制御しているのか、より詳細を詰める必要がある。