慢性炎症性気道疾患における新規バイオマーカーの多面的検討

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K20916
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 福田 健介 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50910759)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: ACO / COPD / 気管支喘息 / バイオマーカー / NGAL / YKL-40 / sRAGE / シングルセル解析

Outline of Annual Research Achievements

慢性閉塞性肺疾患(COPD)では20%ほどに気管支喘息を合併すると報告され、喘息―COPDオーバーラップ(ACO)として注目されている。喘息合併がないCOPDと比較してACOは臨床経過や治療方針が異なるため、ACOの診断的バイオマーカーの確立が重要である。また、ACOの分子病態も十分解明されておらず、さらなる研究が急務である。
研究代表者は植物由来システインプロテアーゼを用い、ACOの病態を良好に再現するマウスモデルを既に樹立して報告している。このモデルにおいて好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)が臨床報告と同様にACOの病態を反映するバイオマーカーとなりうることも既に確認していた。本研究ではまず、ブタ膵臓エラスターゼを用いたCOPDマウスモデル、コナヒョウヒダニを用いた喘息モデル、およびパパインを用いたACOモデルについて、それぞれ特徴を比較した。そして、各モデルが各疾患の臨床的特徴をよく反映したものであることを確認した。
さらにACOに特徴的な分子病態解明のため、アレルギー性気道炎症の起点となるIL-33の産生細胞として知られる2型肺胞上皮に着目し、各モデルから同細胞を単離してシングルセルRNA-seq解析を施行した。 同解析では、ACOマウスモデルの2型肺胞上皮はCOPDモデルや喘息モデルにおけるその特徴を併せ持つものの、Atf5やIl4i1、Meg3などの遺伝子がACOモデルで特異的に発現が亢進していることが認められた。
これらの分子はACOの病態を特徴づけるマーカーになりうると考えられ、各マウスモデルで免疫組織染色およびRNA in situ hybridizationを施行した。その結果、各マウスモデルにおけるこれら発現変動遺伝子・タンパクの発現分布が示された。こうした知見は今後の慢性気道炎症性疾患のバイオマーカーを確立するうえで、重要な知見と考えられる。