非侵襲的中枢神経系GLP-1受容体定量法の開発とその発現量変化の病的意義の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K20931
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 村上 隆亮 京都大学, 医学研究科, 助教 (50904017)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 分子イメージング / GLP-1受容体

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、独自に開発したSPECT用プローブである(Lys12[111In-BnDTPA-Ahx])exendin-4(111In-Ex4)を用い、マウス個体の中枢神経系領域に有意集積を描出できるかを検討した。111In-Ex4を投与したマウスの頭蓋内領域に、SPECTにて有意集積を検出した。Biodistribution Study にても、大脳などと比し、同領域組織で、有意に高い分布を認めた。さらに、SPECT画像から算出されたプローブ集積値と同領域組織でのGLP-1受容体mRNA発現量は有意な相関関係を示した。また、同一個体にて、SPECT撮像により、膵と同時に、上記領域の中枢神経系プローブシグナルを検出できた。
視床下部・下垂体等中枢神経系でのGLP-1受容体の発現は食欲や摂食行動に深く関係し、種々のGLP-1受容体作動薬の摂食抑制効果の一部は視床下部など中枢性作用を介することが知られている。高脂肪食は食の嗜好性や食欲に影響しGLP-1受容体発現量も変化する。食欲や摂食行動の制御は糖尿病予防・治療の大きな柱である食事療法の成否に直結し、肥満や耐糖能の増悪を通じて膵β細胞量に多大な影響をもたらすと考えられるが、食欲や摂食行動の制御は社会的な関心事であるにもかかわらず、客観的な可視化・定量化評価法が確立されておらず、実際の対策に苦慮している患者・医療従事者が多いのが現状である。111In-Ex4を用いた非侵襲的評価技術により、生体の膵β細胞量だけでなく、同時に高脂肪食による中枢神経系のGLP-1受容体発現への影響を可視化・定量化することを通じて、膵β細胞量保護に有用な栄養素や食行動などを探索できる可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

SPECT用プローブである(Lys12[111In-BnDTPA-Ahx])exendin-4(111In-Ex4)を用い、マウス個体の中枢神経系領域に有意集積を描出できるかを検討し、111In-Ex4を投与したマウスの頭蓋内領域に、SPECTにて有意集積を検出することができた。Biodistribution Study にても、大脳などと比し、同領域組織で、有意に高い分布を認めた。さらに、SPECT画像から算出されたプローブ集積値と同領域組織でのGLP-1受容体mRNA発現量は有意な相関関係を示した。また、同一個体にて、連続したSPECT撮像により、膵と同時に、上記領域の中枢神経系プローブシグナルを検出できた。

Strategy for Future Research Activity

GLP-1受容体標的プローブである、(Lys12[111In-BnDTPA-Ahx])exendin-4(111In-Ex4)を用いたSPECT にて、関心領域のGLP-1 受容体発現量をMass として評価できる可能性について、検討する。具体的には、シグナル検出領域の解剖学的特性について詳細に検討する。さらに、GLP-1受容体発現量とシグナル強度の相関関係につき、横断・縦断的に検証する。また、同手法を用いることで、膵・中枢神経系のGLP-1受容体を同時に評価できる可能性があり、高脂肪食摂餌による肥満モデルマウスなど、病態下での膵β細胞量・中枢神経系プローブシグナル変化を111In-Ex4 SPECT/CTで縦断的に評価を行う。それにより、関心領域のGLP-1受容体発現量ならびに111In-Ex4プローブシグナルの病態における意義について解明する。