小児急性骨髄性白血病における網羅的遺伝子解析による７番染色体上遺伝子の意義の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K20937
• Research Institution: Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
• Principal Investigator: 鏑木 多映子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (20907084)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 小児 / 急性骨髄性白血病 / パネルシーケンス / ７番染色体 / KMT2C

Outline of Annual Research Achievements

小児急性骨髄性白血病(AML)においては、これまでの分子生物学的異常の解明により様々な予後因子が同定され層別化治療が進んでいるが、いまだに既知の予後因子を有さない群の中には再発難治例が存在し、更なる予後因子の解明が求められている。我々はAMLや骨髄異形成症候群で予後不良因子として扱われるMonosomy 7、7番染色体長腕欠失[del(7q)]に着目し、7番染色体上の遺伝子異常と予後との関連を明らかにすることを計画した。日本小児白血病リンパ腫研究グループAML-05試験に登録された330例を対象に、固形腫瘍や造血器腫瘍で報告のある343遺伝子を対象としたパネルシーケンスを実施し、遺伝子変異解析、コピー数解析を行い、7番染色体上の遺伝子異常とそれらの臨床学的意義の検証を行った。コピー数解析の結果、monosomy 7は7例、del(7q)は8例に認められた。Monosomy 7は全例が非寛解で造血幹細胞移植を実施しており、全生存率、無イベント生存率とも有意に不良であったが、del(7q)は再発や非寛解が多く無イベント再発率は不良であるものの全生存率には有意差を認めなかった。Monosomy 7の7例中6例でMECOM高発現である一方、del(7q)では8例中1例のみがMECOM高発現であった。また、del(7q)には複雑核型が3例、RUNX1-RUNX1T1が4例と他の染色体異常を伴う症例が多く、分子生物学的背景が多様であり、これらがmonosomy 7との予後の差を生じる要因である可能性が考えられた。7番染色体上の遺伝子変異としてはKMT2C、EZH2、BRAF、CUX1、SAMD9、SAMD9L変異を31例に同定した。特にKMT2C変異は15例(4.5%)と比較的高頻度に認められ、それらを有する症例は有意に予後不良であり、重要な予後因子である可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] TP53 and RB1 alterations characterize poor prognostic subgroups in pediatric acute myeloid leukemia (2023)
  • Author(s): Hara Y, Shiba N, Yoshida K, Yamato G, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Shiozawa Y, Kawamura M, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taki T, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Genes, Chromosomes and Cancer Volume: 62 Pages: 412～422
  • DOI: 10.1002/gcc.23147
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation analysis in pediatric acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ikeda J, Hara Y, Ohki K, Tsujimoto SI, Kaburagi T, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • Journal Title: Blood Advances Volume: 6 Pages: 3207～3219
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
• [Journal Article] Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Tabuchi K, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Haematologica Volume: 107 Pages: 583～592
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.269431
• [Journal Article] UBTF‐internal tandem duplication as a novel poor prognostic factor in pediatric acute myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Kaburagi T, Shiba N, Yamato G, Yoshida K, Tabuchi K, Ohki K, Ishikita E, Hara Y, Shiraishi Y, Kawasaki H, Sotomatsu M, Takizawa T, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Taga T, Adachi S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Genes, Chromosomes and Cancer Volume: 62 Pages: 202～209
  • DOI: 10.1002/gcc.23110
• [Presentation] UBTF-ITDは小児急性骨髄性白血病の予後因子である (2022)
  • Author(s): 鏑木多映子, 大和玄季, 柴徳生, 吉田健一, 石北悦子, 原勇介, 白石友一, 大木健太郎, 河崎裕英, 外松学, 滝沢琢己, 滝智彦, 清河信敬, 富澤大輔, 堀部敬三, 宮野悟, 多賀崇, 足立壮一, 小川誠司, 林泰秀
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] DNAメチル化パターンによるKMT2A-MLLT3陽性小児急性骨髄性白血病患者の予後予測 (2022)
  • Author(s): 3．大和玄季, 河合智子, 柴 徳生, 原勇介, 大木健太郎, 鏑木多映子, 石北悦子, 吉田健一, 白石友一, 宮野悟, 清河信敬, 富澤 大輔 , 嶋田明, 外松学, 滝沢琢己 , 足立壮一, 多賀崇 , 堀部敬三, 小川誠司, 秦健一郎, 林泰秀
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] Prognosis of pediatric acute myeloid leukemia with KMT2A-MLLT3 according to DNA methylation patterns: JCCG JPLSG AML-05 study. (2022)
  • Author(s): Yamato G, Kawai T, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Kaburagi T, Ishikita E, Kawasaki H, Yoshida K, Shiraishi Y, Miyano S, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Takizawa T, Adachi S, Taga T, Horibe K, Ogawa S, Hata K, Hayashi Y.
  • Organizer: 64th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research