2022 Fiscal Year Research-status Report
活性型TrkBを用いたアデノ随伴ベクターによる視神経再生治療の開発
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21K20979
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
西島 義道 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80909391)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2024-03-31
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| Keywords | 緑内障 / 網膜神経節細胞 / 神経保護 / 神経軸索再生 / TrkB / 遺伝子治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、網膜神経細胞（RGC）の保護および再生治療の開発に挑戦した。具体的には、脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体であるTrkBを用いた遺伝子治療を通じて、失明からの回復を試みている。研究代表者は、BDNF非依存で常時活性化するTrkB分子を開発することに成功し、その分子を遺伝子治療に適用する方法を探求した。これまでの成果により、研究者が開発した活性化TrkB分子を利用した遺伝子治療が、マウスのRGCの保護と軸索再生を劇的に促進する可能性を示した。遺伝子治療においては、網膜神経節細胞への高い感染性を示すアデノ随伴ウィルス（AAV2）を使用した。活性化TrkB分子を組み込んだAAV2（AAV2-FiTrkB）をマウスの眼球に先行投与し、視神経損傷後のRGC細胞死の抑制が確認された。また、処置後2週間で切断された軸索が再生し、視交叉まで再生繊維が到達することが明らかとなった。治療期間に応じその効果が強まることは確認できたが、上丘やその他の視覚中枢への到達は未だ十分ではないため、今後のより強力な治療法への改善が必要である。一方、上丘へ投射する直前で軸索が切断された場合、再生軸索は適切に上丘に到達することが組織学的解析により確認された。さらに、視機性眼球反応を用いた行動実験により、軸索切断処置によって失明状態に陥ったマウスの視機能が、AAV-F-iTrkBによる遺伝子治療により部分的に回復する可能性が示された。これらの成果は、Molecular Therapy誌（2023年）に掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的であった、活性型TrkB（F-iTrkB）を使用した遺伝子治療によるRGCの再生および神経保護効果の確認が達成され、国際科学雑誌Molecular Therapy誌（2023年）に掲載された。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの成果は全てマウスを用いたものであった。霊長類に対する効果を検討することで、実際の治療応用の可能性を模索する。
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| Causes of Carryover |
より強力な治療法の開発の可能性を模索することにより、視機能回復のための治療用ベクターの開発を進めるため。
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[Journal Article] Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors.2023
Author(s)
Nishijima, E.†, Honda, S.†, Kitamura, Y.†, Namekata, K.†, Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Murakami, A., Matsuda, A., Nakano, T., Parada, L.F., Harada, T.
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Journal Title
Molecular Therapy
Volume: 31
Pages: 810-824
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Effects of constitutively active K-Ras on axon regeneration after optic nerve injury2023
Author(s)
Kiyota, N., Namekata, K., Nishijima, E.*, Guo, X., Kimura, A., Harada, C., Nakazawa, T., Harada, T
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Journal Title
Neuroscience Letters
Volume: 4
Pages: 137124
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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