2022 Fiscal Year Annual Research Report
NASH発症メカニズムの解明－ミトコンドリア障害はどのように寄与するか？－
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21K21273
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
佐藤 智之 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究員 (10909774)
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| Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪肝炎 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、非アルコール性脂肪肝炎（以下、NASH）発症に対する肝ミトコンドリア障害の寄与を示すことを目的とし、食欲の抑制に働く因子であるメラノコルチン受容体４を欠失したマウス（以下、MC4R欠失マウス）を用いたNASH動物モデルで検討を行う計画であった。
昨年度は、野生型マウスにNASH誘導食を給餌するNASHモデルにおいて肝ミトコンドリア障害の関与を検討した。その結果、肝ミトコンドリアはNASH発症よりも前の時点で障害されていることが明らかとなり、とくにミトコンドリア障害の一種である膜透過性遷移（MPT）が起きやすい状態になっていることが示された。この結果を踏まえ、NASH誘導食の投与と並行してMPT阻害剤を投与したところ、肝臓への脂肪蓄積とそれに続く肝臓での炎症応答がMPT阻害剤によって抑制された。以上の結果から、MPTがNASH発症に寄与していることが示唆された。
本年度は、まずNASHにおける炎症応答に対するミトコンドリア障害の関与を調べるため、マウス初代肝細胞とクッパー細胞の共培養を試みた。しかし、十分な純度のクッパー細胞を得ることが困難だったため、本実験は保留し、肝臓への脂質蓄積とミトコンドリア機能の関連に焦点を当てることとした。野生型マウスに高脂肪食を10週間摂餌させたのちに肝ミトコンドリア機能を解析した結果、予想に反してMPT感受性は普通食と比較して抑制されていることが示された。この結果は、NASH発症に関与するミトコンドリア障害の誘導には高脂肪食以外の因子が関わっていることを示唆している。MPT感受性が抑制された原因を解明するためMPT誘導に関わるタンパクの発現量を調べたが、明確な原因を見出すことはできなかった。
またMC4R欠失マウスは、初年度中に手配できなかったため、予定していた実験が行えなかった。
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